ウイルスを再プログラムできますか?

<h1>癌を攻撃するために再プログラムされたウイルス</h1>
<blockquote>56. ランドールRE、グッドボーンs. インターフェロンとウイルス：誘導、シグナル伝達、抗ウイルス反応、ウイルス対策との相互作用. J Gen Virol. 2008; 89：1–47. IFNシステムを制御するためにウイルスによって採用されている多様な戦略の現在かつ完全なレビュー. [PubMed] [Google Scholar]</blockquote>
<h2>がん治療薬として再プログラムされたウイルス：ターゲット、武装、シールド</h2>
ウイルス生物学と遺伝学の理解の向上と、さまざまな種類のがんのより良い知識に基づいて、ウイルス療法は現在、ルネッサンスを受けています. ターゲティング、アーミング、シールドの3種類の修飾を組み合わせることにより、腫瘍溶解ベクターに再プログラムすることができます. ターゲティングは、癌の特異性の複数の層を導入し、安全性と有効性を改善します。武装は、プロドラッグコンバーターゼとサイトカインの発現を通じて発生します。ポリマーでのコーティングとさまざまな封筒またはカプシドの順次使用は、宿主の免疫応答からのシールドを提供します. ウイルスベースの治療薬は、化学療法と放射線療法と組み合わせて、癌の臨床診療において彼らの場所を見つけ始めています.
100年以上前にウイルスが最初に認識されたとき、がん、特に白血病と戦うためにそれらを使用するという考えは1と見なされました . 自然ウイルス感染症と偶然のがん回帰の臨床報告は、20世紀前半まで続きました2,3 . これらの逸話的な観察に基づいて、ヒトまたは動物のウイルスを含む体液ががん患者に感染を伝達するために使用された初期の臨床試験が実施されました4 . 多くの場合、宿主の免疫反応が広まりましたが、時には免疫抑制された患者では、感染が持続し、癌は退行しましたが、正常組織の感染の結果として発生した罹患率は受け入れられませんでした. 当時行われた臨床研究のいくつかは、現在の倫理基準の文脈で驚くべきように思われます。しかし、これらは癌に苦しんでいる人々にとって絶望的な時代でした3 .
1950年代および1960年代の組織培養の出現により、より定義された環境でウイルスを伝播することができ、癌細胞をげっ歯類に埋め込むことでモデル化されました。 . ウイルスが特定の癌細胞でのみ成長するように適応させ、同等の癌の治療としてそれらを使用することにより、ウイルスの進化に影響を与える機会はすぐに認識され、11〜13が押収されましたが、成功は再び限られており、研究活動は有効性を改善するための代替アプローチが利用できなかったため、腫瘍溶解性ウイルス療法が減少しました.
この交差点では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、ウイルス性トロピズムの決定要因に関する知識の欠如と、これらの決定因子を操作して癌細胞に対してより特異的なウイルスを生成する方法によって制限されました。. 癌細胞は天然の腫瘍溶解性ウイルスの複製のためのより良い環境であり、非形質転換細胞はウイルス感染を制御できることが認識されていました. より広範なテストが限られた有効性または用量制限毒性を特定したため、自然腫瘍溶解ウイルスの特性を改善する必要性は明らかになりました3,14 . その結果、研究はウイルスの再プログラミングに向けてますます癌特異的になり、したがってより安全になり、. しかし、自然ウイルスのトロピズムの決定因子と標的癌細胞の分子環境の理解が開発されなければならなかったため、進歩は最初は遅くなりました。.
過去20年間に、多くの異なるウイルスファミリーに対してトロピズムの決定要因が特定され、特徴付けられてきました. さらに、レポーター遺伝子15,16を使用してウイルスの広がりを簡単に視覚化および定量化し、ウイルスの複製が治療効果とどのように関係するかを文書化できるようになりました17 . 最も重要なことは、ほぼすべてのウイルスファミリー向けに逆ジェネティクスシステムが開発されており、腫瘍溶解特性が改善されたウイルスの生成を可能にすることができます。. 最後に、診断マーカーと洗練された動物モデルの利用可能性により、がんの理解も改善されました. これらの進歩により、研究者はがん細胞の分子偏心に対してさまざまなレベルの特異性を持つウイルスを生成することができます.
 図1と表1では、現在使用されている、または近づいている臨床試験で最も関連性の高いヒトDNAおよびRNAウイルスの最も関連性の高いファミリーを紹介します. 臨床試験における組換えDNAウイルスには、アデノウイルス（AD）、単純ヘルペスウイルス1（HSV1）、およびワクシニアウイルスが含まれます. 臨床試験に近づいている他のDNAウイルスには、粘液腫ウイルスが含まれます. 現在臨床試験中の唯一の設計された腫瘍溶解RNAウイルスは、麻疹ウイルス（MV）です。ニューカッスル病ウイルス（NDV）およびレオウイルスの非工学株は現在、第I – II臨床試験中であり、再プログラムされたポリオウイルスおよび小胞口炎ウイルス（VSV）は臨床前試験にあります. 癌療法のための腫瘍溶解性ウイルスの主要な臨床試験が最近レビューされているため、ここでは主に次世代の試験のためにウイルスを準備しているベクター開発に焦点を当てます。. このレビューの前半では、がん細胞へのリターゲティングウイルスの原則について説明します。これは、主にRNAウイルス、MV、およびDNAウイルス、ADを使用して説明されています。. 焦点は、ウイルスベクターの複製の遺伝的再プログラミングにのみです. このレビューの後半は、腫瘍溶解の有効性を改善するためにウイルスを武装させ、宿主の免疫応答から保護することに焦点を当てています. また、化学療法と放射線と組み合わせて再プログラムされたウイルスの臨床的使用に対処し、ウイルスを癌治療に再プログラミングするための5段階の計画について議論します.
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癌臨床試験で現在使用されている腫瘍溶解性ウイルス
腫瘍溶解性ウイルスの7家族の主要な特徴が要約されています. 示されているすべてのDNAウイルスの組換え株は現在臨床試験中ですが、示されているRNAウイルスの中で、組換えMVのみが臨床試験中です。組換えポリオウイルスとVSVは臨床前試験であり、レオウイルスとNDVの非設計株は第I – II臨床試験にあります. HSV1、ヘルペスシンプレックスウイルス1; MV、麻疹ウイルス; NDV、ニューカッスル病ウイルス。 VSV、小胞口口炎ウイルス.
<h3>表1</h3>
臨床試験での腫瘍溶解性ウイルス
<table frame=”box” rules=”rows” ><tr><th valign=”middle” align=”left” rowspan=”1″ colspan=”1″>ウイルス（ひずみと修正）</th><th valign=”middle” align=”left” rowspan=”1″ colspan=”1″>腫瘍標的（臨床相と応用）</th></tr></th><tbody><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>Adenovirus 5（DL1520誘導体）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>頭頸部の扁平上皮癌（中国で承認された薬物、腫瘍内）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>アデノウイルス5（PSE-E1AおよびE3が削除されました）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>前立腺（i;前立腺）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>単純ヘルペスウイルス1（ICP34.5欠陥）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>多層膠芽腫（II;内筋）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>ワクシニアウイルス（チミジンキナーゼノックアウトと発現顆粒球 – マクロファージコロニー刺激因子）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>進行した肝臓腫瘍（I – II;内部）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>reovirus（reolysin）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>表在性腫瘍（i;頻繁に）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>ニューカッスル病ウイルス（PV701）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>膀胱、頭頸部および卵巣の扁平上皮癌（i – ii;静脈内）</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>麻疹ウイルス（Vタンパク質ノックアウトとレポーターの発現発現発現ヨウ化ナトリウムシンポーター）</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>卵巣（i;腫瘍内）、神経膠腫（i – ii;腫瘍内）および骨髄腫（i;静脈内）</td></tr></tbody></table>
<h2>リターゲティングウイルスへのトロピズム</h2>
特定の細胞タイプに由来する腫瘍の腫瘍溶解剤の開発を検討する場合、2つの一般的な戦略を使用できます. まず、その細胞型の自然なトロピズムを持つウイルスを考慮することができます. この原則は、膠芽腫を治療するためのHSVの選択によって示されています. 目標は、腫瘍溶解性の有効性を維持しながら、通常のニューロンを傷つけることからウイルスを脱グラミングすることになります. あるいは、標的細胞型に対してわずかな熱帯症のみを持つウイルスを再プログラムすることができます. この戦略は、正常細胞のウイルスの本質的に低い毒性の恩恵を受けますが、ウイルスの広がりを制限する宿主メカニズムに対する正確な洞察と、これらの制限を克服するためのターゲティング要素の利用可能性を要求します. 両方のアプローチの成功は、使用される戦略の選択性に依存しています. このセクションでは、figに示されているように、ターゲティング修正の4つの補完的なクラスについて説明します. 2：がん特異的プロテアーゼに依存する粒子の活性化。癌特異的細胞表面分子を介した侵入。組織特異的プロモーターによるウイルス転写と複製の制御。がん特異的分子欠陥を活用するウイルスの優先的な拡散.
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リターゲティングウイルス性のトロピズムのための4層の特異性
a |ウイルス粒子の活性化は、がん細胞によって分泌されるプロテアーゼに依存するように再プログラムできます. 活性化は、腫瘍マトリックスにあるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）を介して発生します。. b |組換えウイルスは、天然の付着タンパク質を介してではなく、指定された受容体を介して細胞に入るように設計することができます. c |ウイルスの転写と複製は、組織またはがん特異的なプロモーターに依存して作ることができます. d |免疫蒸発タンパク質の修飾または削除を伴うウイルスは、特定の形質転換細胞で優先的に複製されます. すべてのターゲティング戦略がすべてのウイルスに適用できるわけではありませんが、特異性の層を組み合わせたウイルスがますます多くのウイルスが特定の臨床試験に設計されています.
包まれたRNAウイルスMVを選択しました（図. 3）およびICOSAHEDRAL DNAウイルスAD（図. 4）さまざまな生物学的特性を持つウイルスにこれらの変化をどのように適用できるかを説明するために.
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MV粒子構造、ゲノム組織、およびターゲティングアプローチ
MVゲノムには、8つのタンパク質をコードする6つの遺伝子があります. ゲノムRNAをカプシス化するヌクレオカプシドタンパク質（N）の最初の遺伝子コード. 最後の遺伝子（L）は、ポリメラーゼ補因子であるリンタンパク質（P）と一緒にゲノムを複製および転写するポリメラーゼタンパク質をコードします。. マトリックスタンパク質（M）はウイルス粒子アセンブリを組織します. 2つの糖タンパク質ヘマグルチニン（H）と融合（F）タンパク質は、それぞれ受容体に接触し、膜融合を実行します。. によってコード化された2つの非構造タンパク質 p 遺伝子（CおよびV）は、自然免疫応答を制御する. a | MV H 117の3次元構造 . シグナル伝達リンパ球活性化分子（SLAM）依存性またはCD46依存性融合に必要な残基は赤です. シングルチェーンフラグメント変数（SCFV）の追加部位は黒です. b |によってエンコードされるPおよびVタンパク質の概略図 p 遺伝子. これらのタンパク質はアミノ末端ドメインを共有していますが、カルボキシル末端では異なります. STAT1との相互作用に重要なVおよびPの共通ドメインの残基（シグナルトランスデューサーと転写の活性化因子1）が特徴付けられています。. 保存されたヘキサペプチドの3つのアミノ酸が紫色で示されています. Horvathグループのデータは、STAT2とMDA5がVのユニークなシステインリッチドメインの異なるシーケンスと相互作用することを示しています（A. Ramachandran、J-P. パリシエンとc.m. Horvath、未発表の観察）. c |その切断部位のMV Fタンパク質とアミノ酸配列の概略. 標準Fタンパク質はFに切断されます1 およびf2 ユビキタスプロテアーゼであるFurinによる断片. フリンの切断は、マトリックスメタロプロテイナーゼ2（MMP2）の切断部位をコードする六量体ペプチドが導入された（F-MMP）が発生したが、結果のfはfirved1 6つの残基を伸ばすタンパク質は非アクティブです. mmp2切断による3つのアミノ末端残基のトリミングf-mmpへの浸透機能.
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アデノウイルス粒子構造、ゲノム組織、およびターゲティングアプローチ
icosahedral、未開発のアデノウイルス（AD）粒子が示されています. メインテキストで説明されている4つのターゲティングアプローチに関連するウイルスゲノムの重要な遺伝子が示されています. a |がん特異的な転写と複製ターゲティングが適用されます E1 と E4 遺伝子. b |癌特異的なタンパク質分解活性化はまだ試みられていません. c |がん特異的受容体の付着は、IX、ペントン、ヘキソン、または繊維タンパク質または遺伝子の遺伝的または化学的修飾によって媒介されます. d |優先的なスプレッドターゲティングは、ADP遺伝子の過剰発現と、外因性遺伝子のウイルスゲノムへの挿入に基づいています。. ITR、逆端子繰り返し。 MMP、マトリックスメタロプロテイナーゼ;プロ、プロテアーゼ.
<h3>がん特異的プロテアーゼによる活性化</h3>
ほぼすべてのウイルスの複製と病因は、宿主細胞プロテアーゼとの相互作用に依存しています. 重要なことに、パラミキソウイルス、インフルエンザ、HIV-1などの包まれたウイルスには、受容体認識後の生産的な細胞侵入のためにウイルスグリコタンパク質のプロテアーゼ切断が必要です19 . 多くの癌細胞は、ウイルスの特異性を高めるために悪用される可能性のあるプロテアーゼを発現します. 癌細胞によって優先的におよび/または高レベルで発現される腫瘍溶解性ウイルスの望ましいプロテアーゼ標的は. 特に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、ほぼすべてのヒトがん20で過剰発現しているエンドペプチダーゼです20 .
MMPプロテアーゼ活性化の原理の証明は、レトロウイルス性糖タンパク質のアミノ（n）末端にMMP切断可能なリンカーを含むブロッキングリガンドを添加することにより、レトロウイルスを使用して達成されました21,22 . 最小限の構造修飾のみを導入する別のアプローチでは、MVおよびSendaiウイルスからの融合タンパク質のプロテアーゼ切断特異性は、それぞれユビキタスプロテアーゼフリンまたは呼吸器気道プロテアーゼトリプターゼクララに依存していることから、MMP 23に依存するように変更されました。、24（図. 3a）. 修飾融合タンパク質（MV-MMP）を発現した組換えMVは、MMPを発現した細胞に添加されない限り、細胞障害効果を伝播または生成することができませんでした。. マウスでは、MV-MMPはMMP陽性の皮下癌に接種すると完全な腫瘍溶解活性を保持しましたが、野生型MVとは異なり、MV-MMPは頭蓋内接種後に感受性マウスに感染して殺しませんでした。強化された24 .
これらの実験は、ウイルス粒子の活性化レベルでのMMP陽性がん細胞にリターゲット腫瘍溶解性ウイルスを獲得することの潜在的な安全性と有効性の利点を示しています。. 標的にすることができ、浸潤性転移がん細胞によって分泌される別のプロテアーゼは、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子25です。 . このリターゲティング戦略は、現在臨床試験で使用されており、HSVや他の大型DNAウイルス、パラミキソウイルスの間のNDVを含むプロテアーゼ活性化に依存する融合タンパク質を持つ他のエンベロープウイルスの細胞侵入を制限するように直接適合させることができます。. さらに、癌細胞によって優先的に発現および/または高レベルで発現されるプロティーに依存するように、イコサヘドラルカプシドを持つウイルスの調節または構造タンパク質を変更することが可能かもしれません.
<h3>癌細胞特異的受容体を介した侵入</h3>
ウイルスは感染中に1つまたは複数の宿主細胞表面タンパク質に結合し、これらのタンパク質の組織特異的発現はウイルス的なトロピズムを決定することができます. さまざまな化学および遺伝子工学戦略がテストされており、指定された癌細胞特異的受容体26（ボックス1）を介して、包み込まれたウイルスと非エンベロープウイルスの両方の細胞侵入をリターゲットしていますが、特定のアプローチは困難でした。. 特に、多くのウイルスに典型的なicosahedral対称性の構造的制約により、しばしば効率的な粒子アセンブリと互換性のない特異性ドメインを表示することがよくあります27 . さらに、リガンドやウイルスの生物学的特性が互換性がない場合があるため、特定のリガンドといくつかのウイルスを組み合わせることが困難になる可能性があります。.
<h3>ボックス1</h3>
<h4>ウイルスの生化学と遺伝的修飾</h4>
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腫瘍溶解性ウイルスの再プログラミングには、少なくとも2つのステップが必要です。1つ目は、がん細胞で発現する受容体への結合を媒介する新しいリガンドを添加することでリターゲティングし、2つ目は非癌細胞への乱雑な結合をブロックすることで脱誘導する. 遺伝的リターゲティングでは、外因性リガンドがウイルスの正常な受容体結合タンパク質に融合または置き換えられます（図、部分を参照してください。 a と b））. この遺伝的アプローチには、注入されたウイルスと腫瘍分解中に生成されるその子孫がすべてターゲットになるという利点があります。. しかし、遺伝的にリターゲティングウイルスは複雑で技術的に挑戦的なプロセスです. 別の方法として、ウイルス粒子は化学的に変更できます（図、部分を参照してください c と d）：抗体とウイルスの相互作用（たとえば、BI特異的抗体）、分子ブリッジ（たとえば、ビオチン – アビジン）、または化学架橋剤とのフランク共有結合（例えば、たとえば、二機能性ポリエチレングリコール（PEG））. これらの単純な複雑なアプローチは組み合わせであるため、複数の受容体を標的とし、外来ドメインをウイルスタンパク質に導入する機能的合併症を避けることができます. ただし、これらのアプローチは接種されたウイルスのターゲティングのみを媒介します. 子孫のビリオンが腫瘍で生成されると、彼らはデフォルトの遺伝的にエンコードされたトロピズムになります. 子孫でのターゲティングのこの喪失と、患者で使用するための複数の良好な製造業（GMP）グレード試薬を組み合わせる必要性は、1つの遺伝的に標的化された試薬を持つよりも、臨床翻訳の生化学的アプローチをより困難にします.
生化学的および遺伝的ターゲティングは補完的であり、組み合わせることができます. たとえば、化学的修飾は腫瘍の血管系を標的とし、遺伝的にコードされたウイルストロピズムが癌細胞を標的とすることを可能にする可能性があります. さらに、PEGなどのポリマーを使用してターゲティングを実行して、抗体やその他の相互作用からウイルスを「シールド」します（図、部分を参照してください。 d））. したがって、化学工学と遺伝子工学の両方が、腫瘍溶解性ウイルスを標的とすることを約束します.
通常、受容体結合に関与しているウイルスタンパク質は1つだけですが、他のタンパク質はその後の粒子の内在化または膜融合をサポートしています. これは、細胞結合にその繊維タンパク質と細胞侵入にペントンベースを使用するADなどの非発達ウイルスに当てはまります（図. 4）. ADのリターゲットへの実質的な取り組みが最近レビューされたことがあります。したがって、代わりに、典型的な包み込まれた腫瘍溶解性ウイルスとしてのMVの戦略のターゲットに焦点を当てます。. 包まれたウイルスの中で、受容体標的はパラミキソビリダ科で最も進行しています。この糖タンパク質であるヘマグルチニンと融合タンパク質 – は、それぞれ受容体結合と膜融合を実施します28,29 . 図3は、MV粒子の構造と、リターゲティングを達成するために必要なヘマグルチニンの修飾を示しています.
受容体認識のレベルでウイルス性トロピズムをリターゲットするには、天然受容体（または受容体）を介したウイルスの侵入を最初に不活性化する必要があります. 野生型MVの一次受容体は、シグナル伝達リンパ球活性化分子（SLAM、CD150とも呼ばれます）30ですが、MVワクチン株はユビキタスCD46（膜補因子タンパク質（MCP）としても知られています）31,322に結合します。 . スラムまたはCD46依存性細胞侵入を選択的にサポートするMVヘマグルチニンの残基を特定するために、反復変異誘発戦略と機能的受容体依存性融合アッセイを使用しました. これにより、スラムまたはCD46依存性融合33のいずれかに必要ないくつかの残基が特定されました（図. 3b）. これらの残基に変異を伴う組換えウイルスは、逆遺伝学によって得られ、CD46またはSLAM 33のいずれかを認識して、選択的に受容体盲目であることが示されました。 .
次のリターゲティングステップでは、がん細胞で優先的に発現する標的受容体タンパク質にウイルス性トロピズムを拡大する必要があります。. このステップの原理の証明は、MVヘマグルチニン上の小さな特異性ドメイン表皮成長因子（EGF）またはインスリン様成長因子1（IGF1）を表示することにより達成されました。. これらのドメインがヘマグルチニン34の細胞外末端に追加されると、これらの拡張タンパク質を発現した組換えウイルスは、EGFまたはIGF1受容体を発現した以前の感受性細胞で複製が有能になりました.
受容体ターゲティングの適用性は、抗体様特異性を付与するドメインを使用して大幅に拡大しています。. ただし、実際には、抗体は四量体であり、ジスルフィド結合を含んでおり、通常は修飾されるウイルスタンパク質よりもかなり大きいため、ウイルスタンパク質に操作することが困難です。. したがって、研究者は単一鎖フラグメント変数（SCFV）抗体を使用しました。これは、抗体の重および軽鎖の抗原結合変数領域を構成し、完全な抗原特異性を保持しています。. すべてのヒトタンパク質に特異的なSCFVは比較的簡単に生成できるため、これらの分子はターゲティングのためのゴールドスタンダードになります.
包み込まれたウイルスは、リガンドとウイルスエンベロープ糖タンパク質の両方が同じ経路を通して自然に分泌されるため、SCFVを適用するための最適なプラットフォームを提供します。. たとえば、癌芽bry抗原に特異的なSCFVを表示する組換えMVが生成され、野生型MV 35によって侵入しやすくない癌性拡大抗原発現細胞に入ることが示されました。 . その後、非ホジキンリンパ腫（NHL）のマーカーであるCD20をバインドするためにリターゲットにされたMVと骨髄腫のマーカーであるCD38も、SCFVの機能的表示を使用して生成され、免疫不全マウスでは免疫不全マウスで発症溶解性であることが示されました。 CD20またはCD38陽性がん異種移植片36,37が含まれています . 最近、SCFVリターゲティングMVの腫瘍溶解効果が免疫能のマウスモデル38で実証されました。 .
完全にリターゲティングしたMVの原理の証明は、MVヘマグルチニンに示されたEGF受容体（EGFR）またはCD38に特異的なSCFVを組み合わせることで達成されました。 . これらのリターゲティングされたウイルスは、標的受容体を発現するが、SLAMまたはCD46を発現する細胞に感染することができなかったがん細胞を再現し、殺しました. ヒトCD38またはEGFR陽性腫瘍を伴うマウスに腫瘍内または静脈内投与すると、これらのウイルスは標的抗腫瘍活性を媒介しました. これらのデータはAnを提供します in vivo リターゲット腫瘍溶解性ウイルスによる抗体指向腫瘍破壊の実証39 .
SCFVを介した標的受容体を介したSCFVを介した細胞侵入は、SCFVと同じ還元コンパートメントで折り畳まれているグリコタンパク質を持つ包まれたウイルスに適用できる必要があります。 . SCFVS 41およびCD40リガンド42の表示に基づいて、ADなどの細胞質内で生成されるカプシドを備えた他のウイルスについてもいくつかの成功が報告されています。 . ただし、これらのアプローチでは、この外国の非還元環境で適切な折りたたみと拡散交換のために、複雑なリガンドの選択またはリガンドの選択が必要です. どちらの場合も、受容体のリターゲティングは、臨床腫瘍溶解性ウイルスの将来の世代に有望です.
<h3>がん特異的転写と複製</h3>
癌細胞の特異性の別の層は、2つの主要なアプローチによってウイルス複製のレベルで適用できます. 最初のアプローチでは、重要なウイルス遺伝子産物は、組織特異的またはがん特異的プロモーターの転写制御の下に配置され、腫瘍細胞で発現するだけでなく、優先的に発現します。. このようなアプローチを使用した複製機能の再プログラミングは、AD、ヘルペスウイルス、ポックスウイルスなどのDNAウイルスではより単純である傾向があります。これらのウイルスは大きなゲノムとゲノムパッケージング容量を持ち、外因性元素の挿入を促進する. キーADの初期遺伝子によってコードされるタンパク質の発現または相互作用 E1a, E1B と E4, たとえば、変更されました. 参照を参照してください. 43 AD初期遺伝子の生物学の詳細については.
単純化されたビューでは、E1Aタンパク質はウイルスのライフサイクルに関与している他のADプロモーターをトランス活性化します（図. 4a）. E1Aはまた、細胞を合成相に駆り立ててウイルスの複製を促進し、網膜芽細胞腫腫瘍抑制因子（RB）およびP300を含む10を超えるタンパク質と相互作用します. E1B 55 kDaタンパク質（E1B-55K）は、腫瘍抑制因子P53に結合して破壊し、S相への侵入を可能にします. E1B 19 kDaタンパク質は、細胞がアポトーシスを受けたり、ウイルスの複製を中止したりするのを防ぎます. これらのタンパク質またはその発現の操作は、ウイルスの複製を標的がん細胞に制限する可能性があります.
がん特異的複製に対する2番目のアプローチは、 E1 また E4 組織特異的または癌細胞特異的プロモーターの制御下の遺伝子. たとえば、の表現 E1a 前立腺特異的抗原プロモーターから、広告レプリケーションと細胞殺害前立腺特異的をレンダリングすることから（表1）. 前立腺がんの場合、従来の療法にはしばしば前立腺除去が含まれます。これにより、がん特異的ではなく組織特異的なプロモーター44の選択が可能になります。 . さらに、テロメラーゼプロモーターは上流に配置されています E1 および/または E4 腫瘍溶解性ウイルス活性を促進する遺伝子45,46 . このプロモーターは、腫瘍分解のためのADおよびその他のウイルスの複製を再プログラムするためにテストされている急成長するプロモーターの例です。.
争われた起源のがん特異性を持つウイルスの興味深い例は、がん特異的腫瘍溶解性ADを生成しようとする典型的な試みであるOnyx-015です。. Onyx-015は、E1B-55Kが削除される変異AD株DL1520に由来します47 . これらの細胞は腫瘍抑制因子p53を発現するため、E1B-55Kの欠失はONYX-015による感染から正常細胞を保護すると考えられていました。. 対照的に、Onyx-015は抑制なしでp53を欠くがん細胞を増殖させ、殺すことが提案されました. 初期の研究はこの仮説48を支持しているように見えましたが、後の研究では、P53の存在下でもOnyx-015が細胞障害性であったため、状況はより複雑であることが明らかになりました（参照. 49）. Onyx-015の腫瘍選択性は現在、主にMRNA後期輸出50,51に起因しています . ONYX-015に類似したE1B-55KによるウイルスであるH101は、最近、中国国家食品医薬品局によって、後期屈折鼻咽頭癌の治療における化学療法と組み合わせて使用することで承認されました（表1）. 米国食品医薬品局によるH101または関連製品の承認は、広範な生存と生活の質のデータの利用可能性を条件とします. H101は、Onyx-015と同様に、応用ウイルス学の重要なケーススタディであり、クリニック18で唯一の承認された薬物ですが、わずかな癌選択性のみを持っています. H101とOnyx-015の両方は、異なる実験システムの観察をよりよく統合し、癌の特異性の重複層を適用することにより、腫瘍溶解性ウイルスのがん特異性を確保する必要性を示しています。.
<h3>減衰のバランスをとるために、癌細胞の欠陥を活用します</h3>
最も強力な腫瘍溶解性ウイルスは、間違いなく野生型ウイルスです. しかし、これらのウイルスは正常な細胞を殺し、線量制限毒性を引き起こす可能性があります. したがって、減衰によりほとんどの腫瘍溶解性ウイルスの毒性を減らすための努力がなされています52 . たとえば、神経膠腫におけるヘルペスウイルスの使用をテストした最近の臨床試験では、の不活性化によるウイルスの減衰で ICP34.5, 神経因子遺伝子、および ICP6, リボヌクレオチドレダクターゼの大きなサブユニットをコードする遺伝子は、安全にしました（表1）. この減衰が腫瘍溶解効果を低下させる可能性があるため、53、の選択的発現 ICP34.5 神経膠腫特異的プロモーターを通じて開発されています54,55 .
減衰は常にターゲットセルに対して関連しています. 理想的には、腫瘍溶解性ウイルスは正常細胞では非常に弱められているはずですが、癌細胞では正常な複製を維持する必要があります. 多くのウイルスは、自然免疫機能に欠陥を蓄積したがん細胞でよく複製されます。これにより、通常、これらの保護尺度を回避するために使用されるウイルスタンパク質が、複製の能力を広範囲に犠牲にすることなく修正することができます。 腫瘍で 56 . しかし、特定のウイルスタンパク質の発現を完全に除去すると、これらのウイルスタンパク質がしばしば複数の機能を持っているため、癌細胞でもウイルス複製を減衰させることは明らかです。. したがって、現在の減衰戦略は、特定の相互作用に不可欠な単一残基の突然変異を通じて、ウイルスタンパク質の保守的な修飾に向かっています.
たとえば、多くの癌細胞はインターフェロン（IFN）を産生したり、IFN刺激57–61に反応したりすることはできません . このような異常により、これらの細胞はウイルス感染に非常に敏感になり、実際には、細胞IFN応答の調節に関与するマトリックスタンパク質の変異を持つVSVがこれらの癌細胞で優先的に複製することが示されています62 . この研究が発表されたとき、突然変異が動作したメカニズムは完全には理解されていませんでしたが、現在の研究は、特定のウイルスタンパク質と直接相互作用する細胞タンパク質の識別から利益を得ることができます。相互作用.
たとえば、MVがIFNシステムを制御するために使用するメカニズムは、ある程度理解されています. IFNは隣接細胞に結合して、リン酸化により細胞質統計（転写のシグナルトランスデューサーと転写の活性化因子）タンパク質を活性化します. 活性化されたSTATタンパク質は転写因子として機能して抗ウイルスタンパク質の発現を上方制御し、それにより感染前に細胞を保護する63〜66 . ウイルスは、さまざまなポイント67,68でIFN経路をブロックするための多様なメカニズムを進化させました . 野生型MVに感染した細胞の自然免疫防御は、ウイルスの非構造CおよびVタンパク質の発現によって損なわれます。これは、統計リン酸化69を阻害することによりIFNシグナル伝達を廃止し、核70,71への移行を抑制します。 .
現在臨床試験でテストされている第1世代の腫瘍溶解MVSでは、Vタンパク質はそれを非機能的にする変異を持ち、ウイルスをIFN 72に非常に感受性にしやすくします . 重要なことに、いくつかのヒト卵巣癌細胞は、IFNを誘導し、これらのウイルスの複製を制御できることが示されているため、それらの腫瘍溶解効果を制限します. 腫瘍分解を増加させるために、変異した遺伝子を野生型シーケンス73に置き換えることにより、IFN感受性を逆転させました . しかし、腫瘍溶解性ウイルスに野生型遺伝子を含めることで腫瘍溶解を増やすと、非標的細胞で複製する能力が向上し、潜在的な安全性の懸念が生じる可能性があります。.
したがって、MV Vタンパク質とIFN機構などの特定のタンパク質相互作用のアミノ酸レベルでの識別と特性評価が重要です。. MVの場合、リンタンパク質のN末端にチロシン110といくつかの隣接するアミノ酸が知られています（P）（図. 3）STAT1との相互作用に必要です（参照72、74）. また、Vタンパク質のシステインが豊富なドメインがヘリカーゼMDA5と直接相互作用し、それによってウイルスRNAおよびIFN誘導75の細胞認識を制限することも知られています（図. 3）. この相互作用に関与しているVタンパク質の残基は現在、STAT2との相互作用に重要な他のV残基とともにマッピングされています（A. Ramachandran、j.p. パリシエンとc.m. Horvath、個人的なコミュニケーション）.
第1世代の腫瘍溶解MVに類似して、腫瘍溶解ADS ONYX-015およびH101は、 E1B-55K 遺伝子ですが、両方とも正常細胞と癌細胞で減衰しているため、複合療法の非存在下での有効性が制限されます（たとえば、化学療法18）. したがって、腫瘍溶解ADの特異性をリターゲティングすることは、の特定の変異または削除の導入に焦点を当てています E1a RBおよび/またはP300へのバインディングをブロックします。これにより、正常細胞のウイルスの複製が阻害されますが、RB機能のない、または細胞周期成分の変異を持たない癌細胞での増殖と殺害を可能にします76,77 . これらのウイルスは、さまざまな腫瘍に対して良好な効力を維持し、動物モデルの安全性を改善しています. さらに、の組み合わせ E1a と E1B 突然変異は、シングルミュータントウイルスよりも癌細胞特異的であると思われる新しい広告を生成しました44 .
要約すると、ウイルスタンパク質と細胞タンパク質の間の特定の相互作用の知識は、腫瘍溶解性ウイルスの個々の複製機能（免疫回避およびアポトーシスの阻害を含む）を除去し、特定の癌細胞ではなく、正常ではなく複製を減衰させるための基礎を築きます。. このバランスの取れた減衰は、特定の癌タイプのユニークなIFNおよび/または細胞周期の欠陥に特有の腫瘍溶解性ウイルスを生成し、最終的にはがん患者の個々の患者の腫瘍には生成されます。.
<h2>武装ウイルス</h2>
前臨床モデルまたはプロドラッグコンバーターゼまたは治療タンパク質をコードする遺伝子を使用した臨床試験で非効率的な腫瘍溶解性ウイルスを武装すると、その効力を高めることができます. このアプローチは、他の治療法と組み合わされている場合に特に興味深いものです（以下で説明します）. 特定の腫瘍溶解アプローチの本質的な制限の1つは、治療遺伝子送達が感染した細胞に限定されていることです. コード化されたタンパク質の効果が細胞の自律的である場合（たとえば、p53などの腫瘍抑制タンパク質）、武装は原発性感染細胞のみを殺すだけです. 対照的に、たとえばサイトカインなど、タンパク質が分泌される場合、全身性の有効性がありますが、副作用もあります。. チミジンキナーゼ（TK）などの他のタンパク質は、体系的に作用せずに隣接する細胞を殺す傍観者効果を持つことができます. がん抗原やサイトカインを含む免疫刺激性武装タンパク質は、癌細胞に対する免疫反応を活性化することにより、全身効果をもたらすこともあります. また、細胞自動細胞キルリング遺伝子は、がん細胞に対するT細胞の交差提示と活性化のために抗原提示細胞によって取り上げることができるアポトーシスまたは壊死性癌細胞の残骸を生成することにより免疫系をプライミングする可能性があります.
<h3>プロドラッグコンバーターゼンゲン</h3>
プロドラッグコンバーターゼは、非毒性基質を代謝し、感染した細胞内で、または場合によっては全身的に作用できる致死薬に変換する酵素です。. 初期の例には、HSV TKを使用して薬物ガンシクロビルに細胞を感作することが含まれます78,79 . このアプローチは、分裂している細胞のみ（がん細胞など）のみがTK活性化薬によって殺されるため、腫瘍の特異性を追加します。. 同様のアプローチでは、シトシンデアミナーゼ80などの他のコンバーターゼを使用しているか、2つのコンバーターゼをTK –シトシンデアミナーゼハイブリッドタンパク質81などの1つのタンパク質に組み合わせて、癌の特異性と腫瘍殺害の異なる層を適用しています。.
<h3>アポトーシス促進性導入遺伝子</h3>
アポトーシスを誘導できる導入遺伝子を使用した腫瘍溶解性ウイルスを武装することは、抗がん活動を改善するための魅力的な戦略です. しかし、複製ウイルスと組み合わせて、アポトーシスは両刃の剣です. 感染細胞の早期アポトーシスは、ウイルスの子孫の収量を減少させる可能性があり、それによりウイルスの腫瘍溶解活性に対抗することができます. 対照的に、子孫のビリオンが成熟した場合、ウイルス感染の後期段階で誘導されるアポトーシスは、感染細胞82からのウイルス放出を改善し、子孫の拡散と抗がんの有効性を高めることができます. トレイルを表現するために設計された腫瘍溶解AD（腫瘍ネコ症ファクター関連のアポトーシス誘導リガンド）は、癌細胞株および動物腫瘍モデルの親のウイルスよりも腫瘍溶解症です83〜85 . 別のアポトーシス性導入遺伝子P53を使用して腫瘍溶解ADを武装させ、アポトーシスの増加をもたらしました 試験管内で, しかし、反腫瘍活動の増加ではありません in vivo 86,87 . したがって、アポトーシスの誘導とウイルス除去を介した腫瘍分解の間の相乗的相互作用を維持するためには、標的癌細胞のアポトーシスに対する感受性の徹底的なアポトーシス性トランスゲンの発現レベルの徹底的な分析が必要です。.
<h3>免疫活性化トランスジェン</h3>
補完的なアプローチは、正常細胞を標準的な腫瘍溶解ADの漏れ性毒性からさらに保護できる遺伝子産物を発現させることにより、正常細胞のADを武装解除することです。. 例には、I型またはII IFNまたは顆粒球 – マクロファージコロニー刺激因子88などのサイトカインの送達が含まれます。 . より最近のアプリケーションは、癌細胞に広告を装備し、それを通常の細胞に武装解除します. この場合、の突然変異によって標的とされたKD3 AD E1a ADPの過剰発現によって武装しました. このKD3ウイルスがIFN-α遺伝子を発現することで武装解除されたとき、その抗腫瘍活性は親ウイルス14のそれよりも高かった . IFN発現は、正常細胞でもウイルスの複製を抑制しましたが、癌細胞は抑制しませんでした. テストしたとき in vivo, 武装解除されたKD3ウイルスは、より良い腫瘍殺害を媒介し、肝臓の毒性を大幅に減少させました. IFN発現は、本質的にIFNに抵抗するADを武装解除しましたが、この戦略はIFN発現に非常に感受性のあるウイルスに適用できないことに注意する必要があります。. この選択的な武装アプローチは、複数の遺伝子の付加でゲノムを伝播できる場合、ADおよびその他のウイルスの同様の修飾の原理の証明を提供します。.
<h2>腫瘍溶解性ウイルスのシールド</h2>
無傷の免疫89の患者における転移性疾患の治療は、効果的に再プログラムされた腫瘍溶解性ウイルスであっても、課題のままです. この事実は、免疫不全マウスで成長したヒト腫瘍に対してウイルスが最初にテストされた場合、過小評価される可能性があります. 逆に、動物細胞腫瘍は人間の生物学を再現しない可能性があるため、免疫能のある動物モデルでの検査には、独自の警告があります。. ウイルスや宿主の免疫を共存するのに役立つ戦略では、治療の適用性の向上が可能になります。.
<h3>一時的な免疫抑制</h3>
多くの腫瘍溶解性ウイルスがヒトウイルスに由来することを考えると、癌患者における既存の中和抗体の存在は、注射後に入ってくるウイルスを急速に不活性化する可能性があります. 抗体が存在しない場合でも、腫瘍溶解性ウイルスの最初の注射は、その後の注射の活性を消すことができる中和抗体を誘導します（図. 5）. さらに、自然および細胞免疫応答は腫瘍溶解性ウイルスと闘います. これは感染した癌細胞の殺害に寄与する可能性がありますが、ウイルスが複製している正常細胞の溶解にもつながる可能性があります. これらの細胞反応は、感染した細胞によって産生されるウイルスの量を減らし、ウイルスの拡散を隣接する腫瘍細胞に制限する可能性もあります.
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腫瘍溶解性ウイルスの有効性を改善するための戦略
a |抗体に対するウイルスを保護します. ヒトの既存の中和抗体は、有効性を妨げる可能性があります. ウイルスの血清型の変化とシールドポリマーによるコーティング粒子は、中和抗体の問題に対処できます. b |宿主の一時的な免疫抑制. 感染した細胞は、マクロファージ、T細胞、天然キラー細胞によって攻撃される可能性があります. 一時的な免疫抑制は、これらの細胞の活性化と能力を妨害し、感染した細胞を認識および/または殺害し、腫瘍溶解効果を制限します.
中和抗体の効果を制限する戦略の1つは、抗体のレベルが低い個人向けのウイルス療法プロトコルを開発することです。たとえば、多発性骨髄腫90の患者 . 別の戦略では、シクロホスファミド（CPA）などの化学療法療法の免疫抑制副作用を使用して、併用療法を通じて腫瘍分解を増加させます91 . CPAは、強力なDNAアルキル化剤に肝臓で活性化されるプロドラッグです. 一部の癌の化学療法としての使用に加えて、CPAも免疫抑制性であるため、脳内の免疫細胞をダウンレギュレートし、腫瘍内の腫瘍溶解拡散を促進するためにいくつかのウイルスとともに使用されています92 . より最近のアプローチでは、免疫抑制剤ラパマイシンを使用して腫瘍溶解活性を増強しました. 臓器移植中、ラパマイシンはFK結合タンパク質12を結合してMTOR経路を不活性化し、それによりリンパ球の活性化をブロックすることができます. 腫瘍溶解性ポックスウイルス粘液腫ウイルスに適用すると、ラパマイシンはウイルスがウイルス活性に通常耐抵抗性のあるがん細胞に感染して殺すことができ、腫瘍溶解効力を増加させることができました。 in vivo 免疫能のある動物93,94 . 完全かつ延長された場合、免疫抑制は注入癌細胞のある程度の増殖を可能にする可能性があることに注意することが重要です95 . したがって、さまざまなレベルのターゲティングおよび複製制御を備えた再プログラムされたウイルスを使用すると、完全で長期にわたる免疫抑制の特定のリスクが減少しますが、それらのすべてではありません。.
<h3>生物学的および化学シールド</h3>
中和抗体を回避する1つのアプローチは、カプシドを変化させるため、ウイルスの血清型を切り替えることです. たとえば、AD2血清型ベクターで投与されるマウスは、AD2に対する強力な中和抗体を生成し、その後のAD2投与後に導入遺伝子発現を大幅に減少させます96 . ただし、AD2ベクトルが最初のラウンドの形質導入に使用され、AD5ベクターが第2ラウンドに使用される場合、AD2特異的抗体がAD5血清型96を明確に中和しないため、形質導入の減少はほとんどありません。 . 同様に、ヒヒでは、AD2とAD5ベクターの間の血清型の切り替えにより、最初のベクター97に対して生成された中和抗体の存在下で繰り返し投与されました97 . より最近の努力により、珍しいヒト血清型や他の種から広告を募集して、既存およびベクター誘導抗体およびT細胞応答98,99を回避しました . この「オオカミの衣服の羊」アプローチは、ヒトの既存の抗体を回避しますが、それぞれの新しいベクターは独自の中和抗体を生成し、後の注射に追加の血清型を使用する必要があります.
同様に、包まれたウイルスの血清型が切り替えられました. 実質的なアテングレーティングVSVに基づいて効果的なエイズワクチンを開発するために、異なるVSV血清型から糖タンパク質を発現するベクターを使用してブーストを達成しました100 . MVは血清型のない単型ウイルスですが、MVのエンベロープ糖タンパク質と関連するモルビリビルス犬のジステンパーウイルス（CDV）を交換して、既存の免疫101を回避するキメラウイルスを生成できることが示されています。. ランペ、g. Ungerechtsおよびr.c., 未発表の観察）.
別のアプローチは、ポリエチレングリコール（PEG）やポリなどのポリマーを使用してウイルスを化学的にシールドすることです（n-（2-ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）（PHPMA）. これらの親水性ポリマーは、既存の抗体応答からそれらを保護し、新しい抗体およびT細胞応答102–107（ボックス1）から化学的に架橋することができます。. ポリマーコーティングは、少なくともADのウイルス感染を著しく減少させる可能性がありますが、これは主に 試験管内で 常に複製されているとは限りません in vivo 104 . 実際、シールドは、場合によっては、ウイルスの取り込みを正常組織に減らすことにより、腫瘍感染を強化する可能性があります108 . ポリマーの化学的架橋への化学架橋型カプシドは十分に確立された技術ですが、ポリマーコーティングのために壊れやすい異なる包囲されたウイルスがどのように決定されるべきかは決定されません.
ウイルスを保護するための追加の見通しは、 ex vivo 腫瘍溶解性ウイルスのキャリアとしての感染細胞. ウイルスの血流への直接注入に基づいた元の送達パラダイムは、ウイルスの自然な傾向などの問題に肝臓、脾臓、肺への交通などの問題にまだ効率的に直面していません。. 間葉細胞、T細胞、単球を含むさまざまな細胞タイプで成功が実証されています109,110 . 最近の研究は、多発性骨髄腫の治療における腫瘍溶解VSVのキャリアとしての骨髄腫細胞に焦点を当てています。これは、悪性血漿細胞の定義された人身売買によってマークされる普及した悪性腫瘍です。. 骨髄腫細胞は、オルソピックマウスモデル110におけるイオン化放射線の超致死量の後、悪性腫瘍の部位に複製能力のあるVSVを供給することができました。 . 細胞キャリアは、ウイルスを免疫系からシールドし、ウイルスを悪性腫瘍部位に積極的に輸送することにより、腫瘍溶解性ウイルス療法の効率を高める可能性があります.
<h2>現在の臨床試験：併用療法</h2>
癌療法の基本的なパラダイムは、単一の薬物や治療が癌を治すことはないということです. したがって、患者の生存を最大化するための薬物、放射線、手術の組み合わせに基づいています. 腫瘍溶解性ウイルスは癌療法の有望を示しているが、これまで不完全な癌治療を提供してきたため、この分野はこれらのウイルスと従来の治療法を組み合わせることに向けて動いた.
優れた例は、5-フルオロウラシルとシスプラチン111と組み合わせた場合の頭頸部がんのONYX-015の有効性の改善です . H101は、化学療法と組み合わせると、頭頸部がんに同様の影響を示しています（参考文献でレビュー. 18）. H101と化学療法の追加の有望な結果が報道で報告されていますが、ピアレビューを待っています. フレイタググループ112によって擁護されたもう1つのアプローチは、腫瘍溶解ADと放射線および化学療法の組み合わせです. この場合、2つのプロドラッグコンバーターゼを発現した腫瘍溶解ADが前立腺および他のタイプの癌とともに局所放射線療法とともに供給され、有望な結果112 . その後の研究により、ADP 113でウイルスをさらに武装させることにより、併用療法にさらに層が追加されました .
他のウイルスシステム向けにも組み合わせレジメンが開発されています. 興味深い視点は、現在のがん治療レジメンのさまざまな成分を利用するための腫瘍溶解ベクターの再プログラミングです. たとえば、CD20抗体はCD20陽性NHLの治療に一般的に使用され、フルダラビンリン酸およびCPAとともに、選択されたNHLの最前線治療であるFCRレジメンを構成します。. CD20抗体の代替として、CD20を標的としたMVが生成されました. このベクターはまた、プロドラッグコンバーチゼプリンヌクレオチドホスホリラーゼで武装しており、フルダラビンリン酸をバイスタンダー細胞を効率的に殺すことができる非常に拡散性のある物質に変換します。. CD20ターゲットおよびコンバーター装備型のMVは、フルダラビンと相乗的になり、マントル細胞リンパ腫異種移植モデルに全身接種後に効果的であることが示されました。 . 次の論理的なステップは、ベクターの配信をCPA投与と同期させて、より広範な治療機会を開くことです. したがって、腫瘍溶解性ウイルスと実証済みの治療薬の組み合わせに基づいた研究は、これらのベクターの現在の癌レジメンへの統合を促進する可能性があります。.
<h2>未来：安全性と有効性</h2>
5つのステップがウイルスの効果的ながん治療を再プログラミングすることを容易にします. ボックス2は、これらの手順が有望な治療法の臨床診療への翻訳をどのようにサポートするかを説明しています. がんの患者のニーズに対応するために、有効性と安全性が密接に関連しています. 患者だけでなく、彼または彼女のコンタクトも保護するために、慎重に検討して、より効果的で免疫蒸発性ウイルスを実施する必要があります.
<h3>ボックス2</h3>
<h4>がん治療薬にウイルスを再プログラミングするための5つのステップ</h4>
<h4>ウイルスを知っています</h4>
可能であれば、アミノ酸レベルで対象のウイルスのトロピズム決定要因を特徴付ける. 可能な限りウイルスタンパク質と細胞タンパク質の間の多くの関連する相互作用の詳細な知識は、再プログラミングを成功させるための最も重要な前提条件です.
<h4>癌を知っています</h4>
ウイルス科医は、腫瘍溶解性ベクターによる治療の可能性があるため、最も有望な癌に注意する必要があります. 優先癌には、親ウイルスが効率的に広がる細胞タイプに由来する悪性腫瘍が含まれます.
<h4>臨床前のモデルに迅速に移動します</h4>
ウイルスは栽培された細胞を効率的に殺しますが、マウスの腫瘍の減少は有効性のより良い検査です. 最終目標に集中し、レポーターまたはトラッカー遺伝子と連携し、安全性と有効性の客観的なパラメーターを定義してください.
<h4>再プログラミング原則を組み合わせます</h4>
個別にターゲティングのさまざまなレイヤーで作業し、それらを結合します. 標的化された腫瘍溶解性ウイルスを免疫系からどのように保護することができるかを特徴づける. 臨床的使用中の化学療法と相乗するプロドラッグコンバーターゼでそれを武装し、異なる治療レジメンの有効性を文書化する.
<h4>最終的には、人間の有効性と安全のみが重要です</h4>
人間の有効性について実験的な相関関係を持つことは素晴らしいことですが、良い動物モデルがなければ私たちは常に推測しています. 有望な治療薬をベンチからベッドサイドにタイムリーに翻訳する.
どの遺伝子を感染剤に設計する必要があるかについて慎重に考えなければなりません. 免疫抑制性または免疫ゆがんでいる遺伝子の複製能力のあるウイルスへの導入は、最も重くのを比較検討する必要があります. インターロイキン-4遺伝子のマウスポックスエクトロメリアウイルスへの挿入は、何が間違っているかの注意例を提供します115：ウイルスは、感染した細胞を殺す免疫系の能力を抑制し、記憶免疫応答の産生をブロックし、それによって毒性を高める. 患者に害を及ぼすか、他の個人に広がるウイルスの工学の結果は明らかで受け入れられない.
腫瘍溶解性ウイルスの複製を保護するための代替アプローチには、問題が発生した場合に撤回できる一時的な免疫抑制、または特定の細胞を標的とするモノクローン抗体などのウイルス固有の免疫応答を特異的かつ一時的にブロックできる薬物療法が含まれます。タンパク質. 複製能力を補完する強力なトランスジェンを表現する複製欠損ウイルスを使用するが、毒性の低い腫瘍溶解性ウイルスも安全で効率的かもしれません116 . 研究のもう1つの重要な領域は、プロドラッグ114によって終了できるライフサイクルを伴う腫瘍溶解ウイルスの開発です。 .
要約すると、腫瘍溶解性ウイルスは、強力で自己増幅がん治療薬として非常に有望です. 化学療法や放射線療法の交差耐性がないため、ウイルス療法は魅力的です. AD H101は、癌薬として承認された最初の再プログラムウイルスです。中国の頭頸部癌の数百人の患者に投与されており、化学療法と組み合わせて、生存統計と臨床恩恵のデータがこのウイルスの世界的な使用をサポートする可能性があります. 今後数年間で、臨床試験ではますます洗練されたターゲティングの組み合わせを伴う腫瘍溶解性ウイルスが利用可能になるはずです. がんの患者にとって、未来はより明るくなっています.
<h2>謝辞</h2>
r.c. 国立衛生研究所（Grant CA90636）およびがん遺伝子治療の同盟によってサポートされています. m.a.b. 国防総省（助成金W81xWH-05-1-0269）とスーザンGによってサポートされています. Komen Foundation（Grant BCTR0504036）.
<h2>用語集</h2>
<table ><tbody><tr><td >膠芽腫</td><td>一次脳腫瘍の最も一般的で攻撃的なタイプ. 治療には化学療法、放射線療法、手術が含まれますが、どれも治療を提供しません</td></tr><tr><td >マトリックスメタロプロテイナーゼ</td><td>細胞外マトリックスを分解し、組織のリモデリングと腫瘍転移に重要な役割を果たすタンパク質分解酵素</td></tr><tr><td >繊維タンパク質</td><td>アデノウイルスでは、ビリオンから突出し、CAR、CD46、そしておそらく他の受容体を使用したさまざまな血清型によって初期の細胞結合イベントを媒介する三量体のアンテナ様タンパク質である</td></tr><tr><td >ペントンベース</td><td>繊維三量体の五つタンパク質ベース. いくつかのアデノウイルスの場合、このタンパク質は、結合と細胞侵入のために細胞インテグリンとの相互作用を媒介します</td></tr><tr><td >非ホジキンリンパ腫</td><td>リンパ球から発生し、さまざまなコース、治療、予後を持つ癌の多様なグループ</td></tr><tr><td >骨髄腫</td><td>しばしば多発性骨髄腫と呼ばれる血漿細胞（抗体を産生する骨髄の免疫系細胞）の一種</td></tr></tbody></table>
<h2>脚注</h2>
データベース
CDV | HIV-1 | HSV1 | MV | NDV
さらに詳しい情報
ウイルス学および遺伝子治療ph.d. プログラムホームページ： http：// www.メイヨー.EDU/MGS/VGT.HTML
<h2>参照</h2>
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<h2>癌を攻撃するために再プログラムされたウイルス</h2>
ウイルスは病気や苦しみを引き起こすことで最もよく知られていますが、科学者は最近、がんとの戦いにおいて彼らを力のための力として使用する方法を設計しました.
<img src=”https://i0.wp.com/cdn-prod.medicalnewstoday.com/content/images/articles/321/321933/rotavirus-reconstruction-credit-graham-beards.jpg?w=1155&h=1606″ alt=”Rotavirus Reconstruction Credit Graham Beards” />
ウイルスは小さく、急速に複製された感染剤であり、他の生物の細胞内でのみ生き残ることができます.
それらは地球上のすべての生態系で見つけることができ、すべての生命体に感染する可能性があります.
一般的な風邪からクリミア・コンゴの出血性熱まで、ウイルスは致命的であるのと同じくらい成功する数千の状態を引き起こすことができます.
彼らの壮大に成功した特性を使用して、英国のカーディフ大学の科学者は現在、癌にウイルスを変える方法を調査しています.
研究者は、健康な組織を傷つけることなく卵巣癌を認識し、それを殺すためにウイルスを「訓練」しました.
新しい研究は、近年の同様の研究に基づいています. 共同リード著者博士. アラン・パーカーはメモ：
「再プログラムされたウイルスは、さまざまな疾患を治療するために遺伝子治療手順ですでに使用されており、命を脅かすことから潜在的に命を救う剤に訓練できることを示しています。.」
しかし、過去には、ウイルスを十分に選択することは不可能でした. このような選択性の欠如は、彼らが健康な細胞にも侵入し、それらに損傷を引き起こすことを意味します.
現在ジャーナルに掲載されている新しい論文で 臨床癌研究, 研究者は、この問題を回避する新しいアプローチの概要を説明します.
博士として. パーカーは次のように説明しています。「私たちは一般的でよく研究されたウイルスを服用し、非んでもない細胞に付着することができなくなり、代わりにアルファ-Vベータ-6（αvβ6）と呼ばれる特定のマーカータンパク質を探すように完全に再設計しました。特定の癌細胞に固有のインテグリンは、それらに侵入することを可能にします.」
ウイルスが細胞に入ると、セルラー機械をハイジャックして数千のコピーを作成します. 次に、細胞の破裂と新しいウイルスは隣接細胞に自由に感染します. 再訓練されたウイルスでは、同じことが発生しますが、癌細胞のみが侵略されて破裂しました.
ウイルスの非常に迅速に複製する能力は、それらを手ごわい病原体にしますが、それらが再利用されると、それらの迅速な乗算は治療上の利点になります.
追加のボーナスとして、ウイルスは免疫応答を引き起こし、免疫系が癌細胞を認識、標的にし、破壊するのに役立ちます.
<blockquote> 「この場合、再プログラムされたウイルスを卵巣癌に導入しました。. これはエキサイティングな進歩であり、さまざまな癌の患者に本当の可能性を提供します.」博士. アラン・パーカー</blockquote>
将来、研究者は自分のウイルス兵器をさらに微調整することを望んでいます. 彼らは、卵巣、乳房、膵臓、肺、口腔がんによって共有されるタンパク質成分を認識するためにウイルスを訓練したい.
また、科学者たちは、さらに下に向かって、ウイルスをさらに強力にしたいと考えています. 彼らは、そのDNAをいじくり回すことで、細胞内に収容されている間に抗体または他の抗がん剤を産生および放出するようにプログラムできるかもしれないと信じています.
これらの最初の研究は卵巣癌のマウスモデルで実施されましたが、今後5年以内に、再プログラムされたウイルスが臨床試験段階に到達することを望んでいます.
<ul>
<li>卵巣癌</li>
<li>癌 /腫瘍学</li>
<li>感染症 /細菌 /ウイルス</li>
</ul>
<h2>ウイルスを訓練する方法</h2>
 <img src=”https://cardiff.imgix.net/__data/assets/image/0008/1188854/Adenovirus.jpg?w=873&h=491&fit=crop&q=60&auto=format” alt=”アデノウイルス” width=”” />
カーディフ大学が率いる研究のおかげで、健康な細胞に影響を与えることなく癌細胞を完全に破壊することができる癌治療は、すぐに可能性になる可能性があります.
研究者チームは、卵巣癌を認識し、他の細胞に感染することなく完全に破壊するために呼吸器ウイルスを「訓練」しました.
再プログラムされたウイルスは、乳房、膵臓、肺、経口などの他の癌を治療するためにも使用できます.
カーディフ大学医学部のアラン・パーカー博士は次のように述べています。.
「がん治療では、これまで再プログラムされたウイルスはがん細胞のみを選択的に認識することができず、健康な細胞にも感染し、不要な副作用になります。.
「私たちは一般的でよく研究されたウイルスを採取し、非癌細胞に付着することができなくなるように完全に再設計しましたが、代わりに特定の癌細胞に固有のαvβ6インテグリンと呼ばれる特定のマーカータンパク質を探し出し、それを可能にしますそれらに侵入する.
ウイルスが癌細胞に入ると、細胞の機械を使用して複製し、細胞を破裂させてプロセスでそれを破壊する前に、それ自体の何千ものコピーを生成します. 新しくリリースされたウイルスコピーは、隣接する癌細胞に結合して感染し、同じサイクルを繰り返し、最終的に腫瘍の質量を完全に除去できます. ウイルスはまた、体の自然免疫系を活性化し、悪性細胞を認識して破壊するのに役立ちます.
再プログラムされたウイルスは、アデノウイルスと呼ばれる呼吸器ウイルスのグループからのものです. これらのウイルスを使用する利点は、それらが比較的簡単に操作できることであり、すでに癌治療で安全に使用されていることです.
ウイルスを再プログラムするために使用される手法は、卵巣、乳房、膵臓、肺、口腔がんに共通するタンパク質を識別するために使用して、癌の他のグループに共通するタンパク質を認識するように操作することもできます。.
ウイルスDNAへの追加の改良により、ウイルスは抗体などの抗がん細胞に感染する際に抗がん剤を産生させる可能性もあります。. これにより、癌は効果的に独自の破壊を引き起こす工場生産薬に変わります.
<img src=”https://cardiff.imgix.net/__data/assets/image/0003/1188813/Alan-Parker.jpg?w=575&ar=16:9″ alt=”アラン・パーカー” />
この研究は、卵巣癌のマウスを使用して実験室で実施され、まだ臨床試験に到達していません. 次のステップは、5年後に臨床試験を開始することを目的として、他の癌でテクニックをテストすることです.
Cancer Research UKのCatherine Pickworth博士は次のように述べています。. ウイルスは自然のナノテクノロジーであり、細胞をハイジャックする能力を活用することは、がん研究への関心の高まりの分野です. 次のステップは、これが人々に使用する安全で効果的な戦略であるかどうかを確認するためのより多くの研究です.」
チームには、カーディフ大学の研究者が含まれます。米国ロチェスターにあるメイヨークリニック。グラスゴー大学;南ウェールズがん研究所。およびVelindre Cancer Center.
この研究は、Cancer Research UK、Tenovus Cancer Care、Cancer Research Welesによって資金提供されました.
「AD5NULL-A20 – トロピズム修飾、αvβ6インテグリン選択的腫瘍溶解性アデノウイルスが上皮卵巣癌療法のために」.
<h2>代謝再プログラミングの特徴とウイルスの病因におけるそれらの役割</h2>
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1と
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1,2,3,4、* 
神経変性疾患研究所の分子研究、フェルスパーソナライズ医療研究所、ルイスカッツ医学部、テンプル大学、フィラデルフィア、ペンシルベニア州19140年、米国
神経学部、ルイス・カッツ医学部、テンプル大学、フィラデルフィア、ペンシルベニア州19140年、米国
癌および細胞生物学科、ルイス・カッツ医学部、テンプル大学、フィラデルフィア、ペンシルベニア州19140年、米国
神経科学部、ルイス・カッツ医学部、テンプル大学、フィラデルフィア、ペンシルベニア州19140年、米国
対応に対処すべき著者.
ウイルス 2022, 14（3）、602; https：// doi.org/10.3390/V14030602
受領：2022年2月16日 /改訂：2022年3月9日 /受け入れ：2022年3月10日 /公開：2022年3月14日
（この記事は、トピック感染症に属します） 
<h2>概要</h2>
代謝再プログラミングは癌の特徴であり、ウイルス感染において重要であることが証明されています. 代謝再プログラミングは、大規模な生合成のためのエネルギーとバイオマスを細胞に提供します. 代謝再プログラミングに寄与する細胞の変化の研究に基づいて、7つの主要な特徴を特定できます。（1）解糖と乳酸の増加、（2）グルタミノリシスの増加、（3）ペントースリン酸経路の増加、（4）ミトコンドリアの変化、（ 5）脂質代謝の増加、（6）アミノ酸代謝の変化、および（7）他の生合成および生体エネルギー経路の変化. ウイルスは代謝再プログラミングに依存してバイオマスを増加させてウイルスゲノムの複製と新しいビリオンの産生に燃料を供給します. ウイルスは、代謝再プログラミングの非代謝効果を利用し、抗アポトーシス環境を作り、免疫系を回避する. 他の非代謝効果は、細胞機能に悪影響を与える可能性があります. ウイルスの病因における代謝再プログラミングが再プログラミングする役割を理解することは、抗ウイルス剤のより良い治療目標を提供する可能性があります.
<h2>1. 序章</h2>
代謝再プログラミングは癌の研究の重要な分野であり、癌の特徴としてリストされています[1]. 博士. オットーウォーバーグは、腫瘍形成細胞の特性を研究しながら代謝再プログラミングを最初に説明しました. 彼は、解糖として知られるグルコースの代謝の増加とその後の高濃度の乳酸を観察しました[2]. 博士. ウォーバーグは、Xygenの存在下でも解糖のこの増加が起こっていると指摘しました。. 通常、細胞は、酸素が低酸素環境で解糖を上方制御するために唯一の利用可能なリゾートである場合、ミトコンドリア酸化リン酸化（OxPHOS）を利用します。. そのため、癌細胞が低酸素細胞として作用するという発見は驚くべきものでした. この現象の用語はウォーバーグ効果であり、酸素の存在下でもグルコースの取り込みと乳酸産生の増加の増加と定義されています[3]. ウォーバーグ効果の重要な役割は、急速に増殖する癌細胞に、燃料電池分裂に十分な「ビルディングブロック」を提供することです。. これらのビルディングブロックは、バイオマス（ヌクレオチド、アミノ酸、および脂質）としても知られており、新しい細胞の作成に不可欠です[4]. バイオマスは、一部はウォーバーグ効果によってかなりの量で生成されます. その特性評価以来、ウォーバーグの効果は代謝再プログラミングと呼ばれるより広範な現象の一部であり続けています[5].
癌細胞に加えて、ウイルスはバイオマスにも依存して、ウイルスの複製と新しいビリオンの産生に燃料を供給します。したがって、それらは代謝再プログラミングに依存します[6,7,8]. 代謝の再プログラミングに関するほとんどの研究は、がんモデルと癌サンプルから生じます. 癌のように、代謝の再プログラミングはウイルス感染に寄与します. ここでは、代謝再プログラミングの特徴とウイルス複製への関与を定義する現在の文献をまとめました.
<h2>2. 代謝再プログラミングの特徴</h2>
代謝再プログラミングは、癌とウイルス感染の両方の不可欠な部分であり、迅速な複製と生存のための大規模な生合成の材料を提供するだけでなく、これらのプロセスにエネルギーを提供する[9,10]. 6つの主要な特徴での代謝再プログラミングに寄与する細胞代謝の変化を分類しました：（1）解糖と乳酸の増加、（2）リン酸塩経路（PPP）の増加（3）増加するグルタミノ分解、（4）マイトコンドリアの変化、（5））脂質代謝の増加、（6）アミノ酸代謝の変化、および（7）他の生合成および生物エネルギー経路の変化（図1）. これらの特徴は、ウイルスの病因において重要な役割を果たします. したがって、ウイルスがどのようにそれらを利用するかを理解する前に、これらの特徴の関与を説明する必要があります.
<h2>3. 解糖</h2>
解糖、グルコース取り込み、および乳酸産生の増加は、DRによって認識された代謝再プログラミングの最初の特徴でした. 1924年のウォーバーグ。したがって、それはウォーバーグ効果と呼ばれます[3,11]. 正常細胞では、糖解と呼ばれる調節された酵素反応を通じてグルコースがピルビン酸に変換されます. 次に、ピルビン酸はアセチルコエンザイムA（アセチルCoA）に形質転換されます。これは、クレブスサイクルとしても知られるトリカーボン酸サイクル（TCAサイクル）を促進します[12,13]. TCAサイクルを通じて、細胞はニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD） +水素（H）（NADH）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（FAD） + 2水素（H2）（FADH2）を生成します。. これらの生成物は、ミトコンドリアの呼吸鎖で酸化リン酸化（OxPHOS）を介して使用され、アデノシン三リン酸（ATP）の形で36分子の細胞エネルギーを生成します[14]. しかし、代謝再プログラミング中に、細胞はピルビン酸産生のない分糖を使用して、酸素の存在下でも代わりに乳酸を生成します（図2A）. 酸素の存在下での解糖のこの現象は、有酸素分解として知られています[15,16]. 解糖はATPの2つの分子のみを生成するため、細胞は解糖を受けるグルコースの量を上方制御することにより、ATPの減少を補正する必要があります[17,18]. したがって、細胞は最初にグルコースの取り込みを増やす必要があります. 多くの細胞がグルコーストランスポーターを活性化することによりこれを達成します[19,20]. さらに、代謝性再プログラムされた細胞は、解糖酵素の増加を示し、さらなる解糖を促進します[4,21]. 代謝再プログラミングを経験している細胞は、Glucoseトランスポーターと解糖酵素を上方制御するために、HIF-1αおよびC-Myc転写因子、グリコリシスのマスター誘導者を利用します（図2A）[15].
グルコースの取り込みの増加とTCAサイクルに入るために利用可能なピルビン酸の減少は、解糖経路を活性化します. 正常細胞では、解糖の最終生成物はピルビン酸から変換されたアセチルCoAであり、このアセチルCoAをクエン酸塩に変換し、TCAサイクルを継続して36 ATP分子を生成できます。. しかし、代謝再プログラミングでは、解糖の主要な最終産物は代わりに乳酸であり、TCAサイクルには入りません[22]. ピルビン酸から乳酸へのアセチルCoAの生成のスイッチは、乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）の上方制御に寄与します。この切り替えは、NADHが糖分解の増加を続けるのに役立つため有益です（図2A）[23,24].
解糖の増加は、多くの生合成前駆体の蓄積をもたらします. 多くの解糖代謝産物は、必要な細胞産物の生合成においてビルディングブロックとして利用されています. これらの代謝物の1つであるグルコース-6-リン酸（G6P）はPPPで消費され、ヌクレオチド合成の前駆体を生成します[25]. もう1つの有益な解糖代謝物は、脂質合成で利用されるジヒドロキシアセトンリン酸（DHAP）です。. 他の代謝物は、アミノ酸の産生と高分子合成において重要です[26,27,28]. 細胞維持の他の側面におけるこれらの代謝産物の重要性により、解糖は代謝再プログラミングのかなりのステップと、代謝再プログラミングに関連する疾患の治療標的となります。.
<h2>4. ペントースリン酸経路</h2>
ペントースリン酸経路（PPP）は、2つの腕で構成される代謝経路です. 酸化腕はNADPHを生成し、G6Pをリブロース-5-リン酸に変換して核酸合成を介してヌクレオチドを生成します[29]. PPPの他の軸は、G6P [30]からフルクトース-6-リン酸（F6P）とグリセルアルデヒド-3-リン酸（G3P）を生成する非酸化的な軸です。. これらの製品は、解糖およびその他の代謝経路に参加できます（図2B）. 最初の枝は、ヌクレオチドの需要が増加するため、細胞にリブロース-5-リン酸を供給するために不可欠です. したがって、生成されたNADPHはグルタチオン産生に使用され、細胞を酸化ストレスやアポトーシスから保護します[31]. NADPHは、脂質や他の高分子の生合成において細胞によっても使用されており、NADPHの増加は全体的な代謝性再プログラミングに寄与します[32].
代謝再プログラミングに関連するPPPの増加は、PPPの酵素の発現の増加の結果です[33,34]. 代謝再プログラミング中の必須の上昇した酵素の1つは、PPPの最初の酵素であるグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）であり、G6Pをリブロース-5-リン酸に変換するのに役立ちます（図2B）[29]. G6PDの酵素活性は腫瘍抑制タンパク質によって調節され、正常細胞ではP53がG6PDと関連し、ヘテロダイマーを形成して酵素的に活性になることを防ぎます[35]. 癌細胞などのp53活性がダウンレギュレートされている細胞では、G6PDはもはや負に制御されておらず、代謝再プログラミングに寄与します（図2B）. 転写的に、G6PDはHIF-1αタンパク質を介して誘導できます[36,37]. HIF-1αの活性は、代謝再プログラムされた細胞の増加[38]. 全体として、PPPの増加は、代謝再プログラミングの特徴であり、この現象にどのように貢献するかを理解することは、代謝再プログラミングに関連する病気の治療標的をよりよく見つけるのに役立つかもしれません.
<h2>5. グルタミン分解</h2>
グルタミン分解は、複数の酵素がグルタミンをα-ケトグルタル酸によるTCAサイクル代謝産物に変換するプロセスです[39]. グルタミンは、体内で見られる最も豊富なアミノ酸と考えられており、タンパク質、ヌクレオチド、脂質合成に必要です[40]. 代謝性再プログラムされた細胞では、ピルビン酸がTCAサイクルに入ることから離れて迂回するため、グルタミンはTCAサイクルから重要な代謝物を補充してバイオマスを合成します[41]. TCAサイクルのアナプレロス基質としてのグルタミンの使用は、ミトコンドリアオックスフォスを介してATP産生に利用されるNADH、FADH2、および電子の継続的な生産です[42,43].
グルタミノリシスをトリガーするために、細胞はC-MYCの作用に依存してグルタミン輸送体とグルタミノリシスに必要な酵素を上方制御します（図3A）[44,45]. C-Mycタンパク質は、グルタミントランスポーターの発現を増加させます。アラニンセリン – セリン – シスタイントランスポーター2（ASCT2）およびSN2は、グルタミンの細胞取り込みの増加をもたらします（図3A）[46]. C-MYCはまた、グルタミン分解に必要な酵素であるGLS1の発現を負に調節するmiR-23a/Bを抑制することによりグルタミン分解を増加させます[47]. miR-23a/bの抑制は、GLS1の発現を可能にします。これは、TCAサイクルを補充できるグルタミンから変換されたグルタミン酸の量を誘導します（図3a）. したがって、グルタミン分解は、細胞の代謝状態を評価するために使用されます. 代謝性再プログラムされた細胞におけるグルタミンへの依存は、代謝再プログラミングに関連する疾患の治療で利用される可能性があります.
<h2>6. ミトコンドリアの変化とTCAサイクルの再配線</h2>
ミトコンドリアは、多くの代謝経路、つまりTCAサイクルと電子鎖に不可欠な成分です. それらは、細胞の恒常性の多くの側面を維持するために重要です[48,49]. 代謝再プログラミング中、ミトコンドリアは、ミトコンドリアの電子輸送チェーンによるエネルギー生産に主に使用されていることから、生合成および酸化還元バランスで使用されるTCAサイクル代謝産物の生成に役割を果たすことに変化します[50]. この現象は、主にミトコンドリアの機能障害によって引き起こされているとワーバーグ効果で最初に提案されましたが、その後、TCAサイクルの「再配線」であることがわかっています[51].
ミトコンドリア内の代謝経路の再配線には、TCAサイクルの最初の中間体であるクエン酸塩などの多くの代謝産物が含まれます[52]. 代謝再プログラミングでは、ミトコンドリアからサイトゾルへのクエン酸塩の輸出の増加が起こります（図3B）. ミトコンドリアから出ると、クエン酸塩はもはやTCAサイクルに寄与しません。したがって、「再配線」が発生しました. この輸出は、クエン酸塩をマロンと交換するミトコンドリアのクエン酸キャリア（CIC）によって達成されます. 輸出されると、クエン酸塩は脂肪酸の生合成に使用されます[53,54]. 脂肪酸生合成に加えて、細胞質クエン酸塩はアセチルCoAとオキサロ酢酸を産生します。これは、さらにマロンに変換され、CICによってミトコンドリアに戻って輸送できます[55,56].
この再配線によって影響を受ける別のTCAサイクル中間体はアスパラギン酸です。ここでは、サイトゾルへの生産と輸出が変化します（図3B）[57]. アスパラギン酸は、ミトコンドリアのアスパラギン酸/グルタミン酸キャリア（AGC1およびAGC2）によるグルタミン酸とプロトンと引き換えにサイトゾルに移動します[55]. 新たに入っているグルタミン酸は、代謝再プログラムの特徴であるピルビン酸の非存在下でTCAに燃料を供給し続けるために、α-ケトグルタル酸としてTCAサイクルにα-ケトグルタル酸塩として入ることができます（図3B）. アスパラギン酸の輸出は、タンパク質、プリン、およびピリミジン生合成に不可欠であり、腫瘍細胞におけるこれらの生合成における速度制限イベントです[58]. アスパラギン酸塩の輸送は、より大きなマリン酸塩/アスパラギン酸シャトル（MAS）の一部であり、解糖で使用するためにサイトゾルNAD+を再生するために不可欠です[59].
別のTCAサイクル中間体であるコハク酸塩は、TCAサイクルの再配線と代謝再プログラミングをリンクするシグナル伝達メッセンジャーとして機能します[60]. コハク酸塩は、ジカルボン酸キャリアによって内部ミトコンドリアから電圧依存性陰イオンチャネルによってサイトゾルに輸送されます（図3B）[61,62]. サイトゾルコハク酸塩は、分解のためにHIF-1αを標的とする原因となる酸素依存性プロリルヒドロキシラーゼ（PHD）酵素と相互作用して阻害する可能性があります[63]. したがって、コハク酸塩がTCAサイクルから移動すると、HIF-1αの増加に貢献し、したがって代謝再プログラミング.
TCAサイクルの再配線で見られるこれらの変化のいくつかは、トランスポーターまたはTCAサイクルを構成する酵素の遺伝子発現の変化によるものです[50]. 代謝再プログラミングの文脈における細胞代謝の1つの調節因子は、核因子カッパB（NF-κB）です[64,65]. NF-κBは、グルコース輸送体SLC2A3の発現を上方制御し、3つのTCAサイクル酵素、アコニターゼ2、イソクソリン酸デヒドロゲナーゼ3A（IDH3A）、およびコスチニルCoAリガーゼ（uSLA2）[66,67]の発現を促進します。. この規制を通じて、NF-κBは解糖を上方制御し、TCAサイクルの再配線と代謝再プログラミングに貢献します（図3B）.
NF-κBとともに、HIF-1αは、エネルギー生産者から生合成のためのTCA中間体の処理にミトコンドリアを切り替える役割を果たします。. HIF-1αは、解糖に重要な遺伝子のアップレギュレーションを通じて代謝再プログラミングのマスターレギュレーターとして作用します[68,69]. 解糖の遺伝子を上方制御するとともに、HIF-1αは乳酸デヒドロゲナーゼA（LDHA）の発現も増加させ、リン酸化を通じてピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）を阻害します[70,71]. PDHの阻害は、ピルビン酸塩の乳酸からアセチルCoAから離れて変換を促進し、エネルギー生産のためにTCAサイクルに入るアセチルCoAの量を減らします（図3B）[72,73]. これらの方法で、HIF-1αは、ミトコンドリアの変化とTCAサイクルの再配線に関連する遺伝子発現を調節することにより、代謝再プログラミングに貢献します.
<h2>7. 脂質代謝</h2>
脂質の増加は、新しいオルガネラ、細胞、ビリオンを生成するために癌とウイルスの不可欠なビルディングブロックであるため、別の特徴です[74,75]. 脂質合成は、多くのステップを含む多酵素プロセスであり、通常はアセチルCoAから始まり、脂肪酸で終わる[76,77]. 代謝性再プログラムされた細胞では、脂質合成のためのアセチルCoAの大部分は、TCAサイクルによって生成されたクエン酸塩に由来し、それはミトコンドリアから輸送されています. サイトゾルでは、クエン酸塩をアセチルCoAに戻し、脂質合成を受けることができます（図3C）[78].
コレステロールは、代謝再プログラミング中に増加する別の脂質です[79]. コレステロール合成経路であるメバルオネートは、アセチルCoAから始まり、ラノステロールのコレステロールへの変換で終わる脂質合成の別の枝です（図3C）[80,81]. コレステロール合成は膜の重要な成分であり、脂質ラフトの膜流動性と形成を制御します[82]. コレステロールは、細胞転写を操作するためにウイルスや癌によってしばしば利用されるRAS-RAFシグナル伝達経路を活性化します[83,84].
転写因子のファミリーであるステロール調節元素結合タンパク質（SREBPS）は、脂肪酸とコレステロール合成に関与する多くの酵素を制御します[78]. 2つの異なるSREBPがこの脂質合成の調節に関与しています。最初のSRBP1は脂肪酸合成を調節し、2番目のSRBP2はコレステロール合成を調節します[85,86]. SREBPはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）シグナル伝達によって制御され、代謝再プログラミングでは、ROSの蓄積が増加する可能性があるため、SREBPの転写が増加し、脂質とコレステロール合成の増加が生じます（図3C）[87,888888888888888888888888888888888888888888888 ].
<h2>8. アミノ酸代謝</h2>
代謝再プログラムされた細胞を高速度でバイオマスを生成するには、アミノ酸を合成、炭素源として使用するか、窒素源として使用するか、電子輸送体として使用する必要があります[89]. 細胞は分岐鎖アミノ酸（BCAA）、ロイシン、イソロイシン、およびバリンを使用して、TCAサイクルを燃料とすることもできます[90]. BCAAのうち、ロイシンは代謝再プログラミングで昇格し、アセチルCoAに変換され、TCAサイクルに供給されます（図3D）[91,92]. BCAAを除いて、スレオニンはグリシンとアセチルCoAを生成するスレオニンデヒドロゲナーゼ（TDH）によって異化することもでき、その後もTCAサイクルに入ることができます（図3D）[93,94].
TCAサイクルで使用するためのアセチルCoAを生産する代替方法として使用されることに加えて、アミノ酸はバイオマスの材料としても使用でき、タンパク質、脂質、核酸の合成に必要です[89]. グルタミンは、多くの非必須アミノ酸（NEAAS）の合成に使用されます. たとえば、アスパラギンの合成では、グルタミンはアスパラギンへのアスパラギンへの変換に使用される窒素を供給します（図3D）[95]. グルタミンもグルタミナーゼ（GLS）によってグルタミン酸に変換され、その後グルタミン酸はアラニン、アスパラギン酸、ホスホセリンなどの他のアミノ酸にさらに変換できます[39,96].
アルギニンは、他のneaasの前駆体として使用される別のアミノ酸です. アルギニンの増加はプロリン合成を促進し、代謝再プログラムされた細胞におけるグルタミン酸の別の供給源としても使用できます[97]. ヌクレオチドの生合成において重要な別のアミノ酸代謝経路は、セリンからグリシンへのグリシンへの変換であり、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（SHMT）を介したものであり、これはde novoヌクレオチド生合成で使用される1炭素メチル基のプールを提供することです（図3D）[ 98].
NEAA合成に加えて、アミノ酸代謝は脂質生合成に炭素原子も供給し、アセチルCoA供給に寄与します[99]. アミノ酸代謝は、核酸合成のために窒素と炭素も寄与し、プリン合成に必要です[100,101]. 必須アミノ酸トリプトファンは、NAD de novo合成で使用してNADレベルを補充して、代謝酸化還元反応の増加を促進し続けることができます（図3D）[102,103]. 全体として、アミノ酸代謝は、代替エネルギーからタンパク質、脂質、ヌクレオチドの合成のための材料の提供に至るまでの多くの異なる経路を介した代謝再プログラミングに不可欠です.
<h2>9. 他の生合成および生物エネルギー経路</h2>
脂肪酸酸化（FAO）経路は、代謝再プログラミング中に促進される別の経路であり、ミトコンドリアまたは細胞質の親脂肪剤によって酸化される脂肪酸（FA）を介してATPを細胞に提供します[104,105]. FAOは脂肪酸がアセチルCoAに酸化され、NADHとFADH2を生成する場所です. 次に、アセチルCoAがTCAサイクルにインポートされ、より多くのNADHとFADH2を生成します. その後、NADHとFADH2は、ATP生産のためにOxphosを燃料とするために使用されます[106]. 代謝再プログラムされた細胞は、FAOによって生成されたアセチルCoAを使用してTCAサイクルをエネルギー化し、クエン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸などの追加のTCAサイクル中間体を生成します[107,108,109,110].
FAO燃料TCAサイクルを介したクエン酸塩の増加は、α-ケトグルタル酸またはピルビン酸に変わり、両方の反応がNADPHを生成します[111]. NADPHは、レドックスの恒常性と細胞の生存を維持し、酵素を促進して大規模な生合成を維持するために不可欠です[112]. 脂質合成で使用されるNADPHとFAOで生成されるNADPHのバランスは、代謝再プログラミングで重要であり、AMPKによって制御されます[113,114].
アセチルCoAの使用と生産は、多くの生合成経路と合成産物の翻訳後修飾において重要です[115,116]. この重要性のために、別の経路代謝再プログラムされた細胞は、アセチルCoAを補充するために利用できることを利用して、アセテートのアセチルCoAへの変換は、ミトコンドリア局在化アセチルCoAシンテターゼ1（ACS1）[117]. アセテートからのアセチルCoAの産生は、代謝再プログラミングに継続的に燃料生合成に重要です[118].
<h2>10. 代謝再プログラミングとウイルス</h2>
ほとんどの代謝研究は癌分野で行われましたが、ウイルスはこれらの経路を利用して、ビリオンの大量の生産を維持するために必要な材料と環境を生成する[9]. ウイルス感染における代謝再プログラミングの結果は、ウイルスにウイルスゲノム複製のための遊離ヌクレオチド、ビリオンアセンブリのアミノ酸、およびビリオンを封入するための膜形成の脂質を提供します[119]. とはいえ、ウイルス感染は代謝再プログラミングの特徴的な経路を変えることが示されています.
<h2>11. ウイルスと解糖</h2>
解糖と乳酸産生の増加は、ウイルス感染に関連する典型的な代謝変化です[120]. 解糖の増加は、グルコース消費の増加と乳酸生成とも相関しています. これは、それぞれヒトサイトメガロウイルス（HCMV）またはアデノウイルスに感染した原発性ヒト包皮線維芽細胞（HFF）細胞および非腫瘍性乳房上皮細胞を使用して確認されました[121,122,123,124]. ミトコンドリアオックスフォスで使用される酸素消費の減少は、アデノウイルスに感染した非腫瘍性乳房上皮細胞で実証されました[124]. 同様の変化は、C型肝炎ウイルス（HCV）に感染したヒト肝腫（HUH7）細胞で説明されています[125].
さらに、HCVはこれらの細胞の解糖酵素の発現も増加させます[126]. インフルエンザA H1N1感染細胞では、感染後8〜12時間のH1N1感染細胞とHIV感染CD4+ T細胞にも、解糖、乳酸産生、およびグルコース取り込みの増加が示されています[127,128,129]. 解糖の増加は、感染後少なくとも48時間の間顕在化し続けるデング熱ウイルスの活発な複製に直接リンクされています[130].
エンテロウイルスA71（EV-A71）に感染した原発性神経前駆細胞を使用して、標的メタボロミクス分析により、解糖代謝産物の増加が生じました。. これらの結果は、EV-A71が代謝スイッチを引き起こし、解糖を活性化することを示した. また、代謝産物の増加は、ペントースリン酸経路の増加、糖新生、グルタミン酸代謝の増加など、代謝再プログラミングに関与する他のプロセスと関連していることも実証しました[131].
潜在的なウイルス感染は、潜在的なカポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（KSHV）に感染した内皮細胞を使用して示されるように、解糖も増加させます[132]. KSHV感染は、グルコーストランスポーター3（GLUT3）と解糖酵素ヘキソキナーゼ2（HK2）を活性化することにより、グルコースの取り込みを促進します。. HK2は解糖率を制限する酵素です[133]. さらに、KSHV感染は、潜在的に発現した領域に存在する複数のマイクロRNAをコードします. これらのウイルスmiRNAは、2つの解糖調節遺伝子、EGLN2とHSPA9を標的としています. これらの2つの遺伝子の抑制は、HIF-1αとグルコース輸送体1（GLUT1）発現を誘導し、KSHV miRNAが過剰発現した内皮細胞で解糖と乳酸産生の増加をもたらします[134].
同様に、Epstein – Barrウイルス（EBV）は、ウイルスタンパク質潜在膜タンパク質1（LMP-1）の誘導を介してHK2の発現を増加させ、解糖の増加をもたらします[135,136]. 解糖のこの増加は、潜在的なEBVに感染した細胞でも観察されています. 潜在的なEBVとKSHVは、ウイルスmiRNAまたはタンパク質を使用して解糖を誘導し、ウイルス潜時中に代謝再プログラムが活性である可能性があることを示唆しています[119].
<h2>12. ウイルスとペントースリン酸経路</h2>
前述のように、ウイルスは代謝の再プログラミングに寄与する宿主細胞の変化を促進します. これらの変化は、核酸と脂質を生成するのに役立ちます. ウイルスゲノム複製に必要な多数の生成されたヌクレオチドは、ペントースリン酸経路の非酸化分岐の増加によって供給されます[137,138]. プロテオミクス研究では、SARS-COV-2感染ヒトCACO-2細胞における非酸化PPP分岐、トランスケトラーゼ（TKT）およびトランスアルドラーゼ1（TALDO1）酵素の2つの調節因子の発現の増加が示されました[139]. インフルエンザウイルスに感染した細胞は、PPP、G6PD、6-ホスホグルコン酸デヒドロゲナーゼ（6pgd）の2つの酵素のアップレギュレーションを示し、NADPHおよびヌクレオチド産生の変換の増加をもたらします[140].
PPPに関与するいくつかの酵素は、ヒト腺癌肺胞上皮細胞で増加することも示されました（A549）. 確立された細胞株は、ADV-5ウイルスタンパク質E1Aを使用します. E1Aタンパク質は、PPPの非酸化分岐に関与する6-ホスホグルコノール型（6PGL）とTALDO1酵素の発現を誘導します[141]. 潜在的なHCV感染細胞では、NADPH産生と同様に、速度制限PPP酵素G6PDがアップレギュレートされます[142]. NADPH産生に加えて、これらの細胞のPPPを介したプリン合成の増加もあります. HIVの潜在性では、G6PDとNADPH変換の増加と、ピルビン酸産生から離れたPPPへの解糖代謝産物の往復が観察されました[143]. したがって、多くのウイルスがPPPの非酸化分岐を利用して、複製に必要なヌクレオチドを生成します.
<h2>13. ウイルスとグルタミン分解</h2>
ウイルス感染はまた、代謝再プログラミングの特徴であるグルタミノリシスを増加させます. この観察を支持して、HCMV感染はグルコースとグルタミンの取り込みを増強します[122]. さらに、HCMVに感染した細胞では、13 C標識グルコースで標識された細胞では、クエン酸塩、マロン酸塩、およびα-ケトグルタル酸エグジットの増加が観察されました。. これらの結果は、グルタミン分解のアップレギュレーションとTCAサイクルのその後の脱性症を示しています[123]. HCMV感染は、GLSとグルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GDH）酵素の発現も増加させ、どちらもグルタミン分解経路に関与しています。. これらの結果は、HCMVがグルタミン分解を増加させてTCAサイクルを補完し、ミトコンドリアでのATP産生とともにTCAサイクル中間体を維持することを示しています[144]. さらに、グルタミン輸入業者ASCT2のアップレギュレーションとグルタミン分解調節因子C-MYCの活性の増加は、HCMVに感染した細胞のグルタミンの発現レベルを誘導します[132].
HSV-1感染細胞と組み合わせて13のC標識グルコースが使用された別の研究では、TCAサイクルとグルタミン吸入症の増加によって産生されるオキサロ酢酸の増加が検出されました[145]. HSV-1感染細胞は、GLSの薬理学的阻害剤の存在下でのグルタミンの取り込みと消費の増加、およびウイルス性出力の減少も示しました[146]. グルタミン消費の増加とGLS阻害剤に関連するウイルス複製の減少は、HSV-1が代謝再プログラミング、特にグルタミン分解を使用してビリオンを生成することを示唆しています。.
アデノウイルス感染は、好気性解糖とグルタミノリシスの増加の同じ代謝スイッチを引き起こします. アデノウイルス5型（ADV-5）に感染した細胞におけるグルタミン消費の誘導は、感染サイクル中に早期に発生します[124]. HSV1と同様に、ADV-5感染はグルタミン輸送体ASCT2およびLAT1を増加させ、グルタミンの取り込みを増加させます[146]. ADV-5感染症に感染した細胞のグルタミン消費の増加は、還元的カルボキシル化経路を介して可能になり、α-ケトグルタル酸塩へのグルタミン変換とアセチルCoAを生成するためにクエン酸塩へのさらなる変換をもたらします[146].
他のウイルスもグルタミン分解を誘導します。たとえば、ライノウイルスはグルタミン分解の依存を増加させます[147]. グルタミンを含まない培地で成長したレイノウイルスRV-B114に感染したHeLa細胞は、ウイルス複製の減少を示し、ウイルス複製におけるグルタミン分解の重要性を示しています. huh7.HCVに感染した5個の細胞がグルタミンに同じ依存を示し、感染した細胞がグルタミンを含まない培地で成長した場合、ウイルス複製が妨げられました[148]. さらに、HCV感染HUH7.5個の細胞は、アミノ酸合成のグルタミン輸送とグルタミン分解関連のアナプラー症の増加を示しました[148]. 同様に、HIV-1感染CD4+ T細胞も、α-ケトグルタル酸塩へのグルタミン分解変換の増加に依存してPPPに燃料を供給することが示されています[149]. 多くのウイルスは、その複製とビリオン産生のために、代謝再プログラミング、特にグルタミノリシスに依存していると結論付けました。.
<h2>14. ウイルスとミトコンドリアの変化とTCAサイクルの再配線</h2>
TCAサイクルの再配線とミトコンドリア機能の変化は、感染した細胞における代謝再プログラミングの一部であり、ROSに応答して脂肪酸合成を燃料とするか、細胞のアセチル化を和らげる[150]. ミトコンドリアからのクエン酸塩流出の増加は、TCAサイクルの再配線にとって重要です. HCMV感染細胞では、ミトコンドリアからサイトゾルにクエン酸酸素を輸送するために、機械の活性化を通じてクエン酸カタプラー症が増加します[151]. クエン酸塩とマロン酸レベルの増加は、HCMVまたはHSV-1に感染した線維芽細胞および上皮細胞で観察されました. 13 C-グルコースで標識された線維芽細胞と上皮細胞を使用して、HCMVおよびHSV-1を使用する. ただし、クエン酸塩の標識炭素の数は2つの感染症によって異なり、上方制御の異なる経路が使用されていることを示唆しており、TCAサイクルの再配線が発生していることを示しています。. HCVに感染したHuH7細胞では、クエン酸塩をアセチルCoAに変換する酵素であるATPクエン酸リアーゼの発現が増加し、アセチルCoAへのよりクエン酸塩変換とTCAサイクルからのクエン酸塩産生の増加と相関して、アセチルCOAへの変換を促進します。 152,153].
神経認知障害（NCI）のHIV患者からの脳脊髄液（CSF）の代謝性研究では、HIVのない人のCSFよりもクエン酸塩とコハク酸塩が高い[154]. 興味深いことに、HIV患者では、血漿クエン酸塩とコハク酸塩の増加は、観察されたNCIの程度と相関し、これらの代謝物の重要性を示唆し、NCI [155]でより広い意味で代謝性再プログラムを. CART上のHIV患者からのCSFでは、感染していない患者のCSFと比較してマロンとコハク酸塩の増加がまだあり、従来の抗ウイルス剤が発生したTCAの再配線を回復するのに十分標的にされていない可能性があることを示唆しています[156].
アスパラギン酸は別のTCAサイクル代謝産物であり、代謝再プログラミング中にしばしば変更されます. HCMVでは、アスパラギンをアスパラギンに変換する酵素であるアスパラギンシンテターゼ（ASNS）が増加し、ASNのノックアウトがHCMV複製を阻害することがわかっています[157,158]. HSV-1感染線維芽細胞を使用した13のC標識研究では、非感染細胞と比較してアスパラギン酸塩の標識炭素の取り込みが増加しており、アスパラギン酸合成の増加を示しています[145]. 見たように、多くのウイルスがTCAサイクルを再配線し、ウイルス複製に全体的な代謝再プログラミングを使用します.
ウイルスはまた、代謝、ミトコンドリアの形状、およびサイズの変化を引き起こします[159]. HIV-1 VPRはミトコンドリアクリスタを変化させ、ミトコンドリアの腫れと不規則な形状をもたらします[160]. SARS-COV-2に感染した細胞で同様の効果が観察されました[161]. エンテロウイルス71（EV71）に感染した神経細胞（SF268）では、クリスタ喪失に加えて、ミトコンドリアの内膜は不連続に見えました[162].
ウイルス感染中に破壊された追加のミトコンドリア機能は、ROSの生産です. ウイルス感染は、ミトコンドリアの規制緩和により細胞ROSの増加を引き起こします[163]. ウイルスはミトコンドリア膜貫通ポテンシャル（MMP）を脱分極し、ROSの蓄積に寄与する. HBVは、VDACと相互作用するHBXタンパク質を介してミトコンドリア膜を脱分極します[164]. HCV感染は、MMPの脱分極も生じます。しかし、HCVは複合体Iを阻害することでこれを達成し、電子移動の阻害とROSの増加をもたらします[165]. HIV-1は、ミトコンドリアの損傷とVPRタンパク質を介して機能不全を介してROSを増加させます[166,167]. エンテロウイルスA71（EV-A71）タンパク質は、電子輸送鎖とクリスタ構造の喪失を介してROSも増加させ、電子移動の減少をもたらします[162].
したがって、私たちは、代謝を再プログラムする能力により、ウイルスはミトコンドリア機能を変化させると結論付けました. これらの変更は、ウイルスの複製を支援し、細胞機能障害に貢献するTCAサイクルを再配線します.
<h2>15. ウイルスと脂質代謝</h2>
ウイルスは脂質膜を使用して宿主細胞膜に入るため、脂質合成はウイルス複製に不可欠です. 脂質は、ウイルスタンパク質の成熟とウイルスの封筒の生産にも関与しています[9]. HCMVに感染した一次HFF細胞で、および溶解中に、脂肪酸合成経路に入る分糖からの炭素の流入によって脂質合成が誘導されます[123]. 脂肪酸合成経路における代謝物の増加に加えて、HCMVは、ACC1やSREBPSなどの多くの酵素も同様に多くの酵素の発現を誘導します[151,168,169,170]. HCMVは、炭水化物応答結合要素タンパク質（CHRBP）の誘導を引き起こします. ChREBPの発現は、脂肪酸合成経路の反応の原因となる多くのタンパク質の発現を誘導し、この経路が脂質代謝のためにウイルスによって使用される可能性があることを示しています[171].
EBVに感染したヒト上皮舌細胞では、酵素脂肪酸シンターゼ（FASN）の誘導があります. FASNは、ウイルスタンパク質BRLF1による直接誘導を通じて、アセチルCoAから長鎖脂肪酸への変換を担当しています[172,173]. さらに、EBV潜在膜タンパク質1（LMP1）は脂肪酸合成を増加させ、FASNを誘導し、EBV陰性バーキットリンパ腫（BL）細胞の脂肪酸と脂質液滴を増加させます[174]. 水cell-ゾスター（VZV）の複製は脂質合成に依存します. しかし、FASN阻害剤の添加はこの複製を変化させ、脂肪酸合成を遅くし、VZV感染における脂質代謝の重要性を示唆しています[175].
RNAウイルスは脂質合成を使用して宿主の細胞質環境を変化させて、ウイルス複製をより助長させる[176,177]. HCV感染症は、脂質がHCVウイルスライフサイクルのあらゆる面で、細胞の侵入から脂質ラフトの複製まで、脂質液滴のウイルスアセンブリまでの役割を果たしているため、脂質合成に大きく依存しています[178,179]. HCV感染はまた、FASN発現を増加させ、SREBPSを誘導し、脂肪酸と脂質合成の増加をもたらします[180,181]. デング熱ウイルスも同様に複製するために脂肪酸合成を必要とします[182,183]. この観察結果は、FASNがデング熱ウイルスの複製とFASNの阻害に重要であることを確認し、化学介入またはsiRNAノックダウンを通じて、ウイルス産生の減少をもたらすことを確認します.
KSHV感染は、潜在的に感染した内皮細胞が長鎖脂肪酸を上方制御する脂肪酸合成を誘導することがわかっており、脂質液滴染色に有意な増加がある[132]. 脂肪酸合成の原因となる別の酵素であるFASNまたはアセチルCoAカルボキシラーゼが潜在的に感染した細胞で阻害される場合、これらの細胞はアポトーシスを受けます. FASNまたはアセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤を添加すると、アポトーシスによる細胞死が誘発され、脂質産生に脂肪酸合成が必要であり、ウイルス感染における抗アポトーシスシグナル伝達として必要であることを示しています。.
HIVに感染したRh9細胞では、脂肪酸合成経路の多くの酵素が上昇し、低密度のリポタンパク質、細胞脂質代謝、および脂質輸送の増加の原因となるタンパク質[184]. 同様に、HIV感染293T細胞はFASN発現の増加を示します. FASN阻害剤の添加は、非阻害感染と比較してHIVビリオン産生を90％減少させ、HIV感染における脂肪酸合成の重要性を示しています[185].
<h2>16. ウイルスとアミノ酸</h2>
アミノ酸合成は、ウイルス感染とウイルス複製に不可欠な代謝再プログラミングのもう1つの部分です[186]. タンパク質合成を燃料とし、ウイルスタンパク質産生の高い需要に反応するには、かなりの量のアミノ酸が必要です[187,188]. HCMV感染MRC5細胞では、感染していないMRC5細胞よりもはるかに高い速度で、アミノ酸が細胞培養培地から取り上げられたことが示されています[189]. アミノ酸の取り込みの増加に加えて、MRC5細胞のHCMV感染は、アミノ酸プロリンとアラニンの合成と分泌の増加をもたらしました[189]. KSHVに感染したテロメラーゼ不変性微小血管内皮（時間）細胞は、アルギニンやプロリンを含む多くのNEAAの増加を示し、プロリン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸塩を含むアミノ酸代謝経路の増加を示しました[190].
EV71感染Vero細胞では、トレオニン、アスパラギン酸、アラニン、およびグリシンのレベルが減少し、グルタミン酸、トリプトファン、チロシン、フェニルアラニン、およびロイシンの増加が増加しました。. 興味深いことに、EV17の複製はグルタミン酸異化経路に依存します[191].
ワクシニアウイルス（VACV）に感染した一次HFFでは、アスパラギン酸塩のアスパラギンへの変換はウイルス複製の速度制限ステップであると見られ、ウイルスタンパク質産生の合成を制限します[192]. 研究では、HSVに感染した線維芽細胞（アスパラギン酸をアルギニンに変換する酵素）におけるアルギニゾウ糖シンテターゼ1（AS1）の発現の減少も実証されました。. しかし、AS1の過剰発現は、HSV感染線維芽細胞のウイルス複製を減少させます[193]. アスパラギン酸のアルギニンへの変換の減少により、ヌクレオチドの合成に燃料を供給するためにアスパラギン酸塩の濃度が増加する可能性があります[194].
HIVに感染した患者は、主にトリプトファンの分解と、血液中のアミノ酸フェニルアラニンの増加、アミノ酸分解生成物の増加を示しています[195]. さらに、HIV感染はトリプトファンの枯渇につながり、正常なT細胞機能に悪影響を与えます[196,197]. HIV感染は、感染した患者の血液からより多くのアミノ酸がタンパク質合成を燃料に吸収することが示されています。スレオニンとメチオニンはタンパク質合成率を制限するアミノ酸と同定されます[198,199].
<h2>17. ウイルスおよびその他の生合成および生物エネルギー経路</h2>
ウイルス感染は、代謝の再プログラミングにも関与する他の経路に影響を与える可能性があります。たとえば、HCV感染により、ミトコンドリア脂肪酸酸化酵素ドデカノイルコエンザイムA-Deltaイソメラーゼ（DCI）が増加し、FAOの増加をもたらします[200]. デング熱に感染したHUH7細胞では、β酸化の増加を通じてFAOの増加により、エネルギー源としての脂肪酸への依存が増強されます[201]. SARS-COV-2感染症では、ゲノムアッセイにより、FAOおよびβ酸化経路の多くの酵素が規制緩和されており、脂肪酸合成と細胞エネルギー産生の変化をもたらすことがわかりました[202]. HIVに感染した患者では、FAOの規制緩和により脂肪酸が増加し、脂肪肝疾患が生じます[203].
グルタミンからのα-ケトグルタル酸塩は、多くのウイルス感染症の重要な変換としても特定されています. たとえば、HCMVに感染した細胞はGDH活性の増加を示し、α-ケトグルタル酸産生の増加をもたらします[144,177]. 同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（HRSV）感染細胞は、α-ケトグルタレートとα-ケトグルタル酸転換の前駆体とともに急増を示します[204]. SARS-COV-2に感染した患者から分離されたサンプルで行われた代謝分析は、α-ケトグルタル酸塩の蓄積を示し、α-ケトグルタル酸塩がNADレベルを補充して解糖経路を高めるのに役立つことを示唆しています[205]. CARTを受けているHIV患者のコホートでは、α-ケトグルタル酸塩およびその他の代謝物の増加が観察されました. これらの増加は、これらの患者に見られるメタボリックシンドロームと相関しています[206].
代謝再プログラムされた細胞では、α-ケトグルタル酸塩のα-ケトグルタル酸塩の酵素α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（α-KGDH）を介してサクシニル-CoAから変換を介したNADPH産生の増加にも対応しています[207,208] [207,208]. NADPHの増加は、NADPHオキシダーゼ（NOX）酵素[209,210]だけでなく、多くの生合成経路やROS産生で使用できます。. H1N1に感染したヒト粘膜皮膚肺癌細胞（NCI-H292）では、主にNOx2およびNOX4のNOXファミリー酵素の増加が観察されました。. NOX酵素のこの上昇は、ROS産生の蓄積をもたらしました[211]. HCV感染HUH7.5つの細胞はまた、NOX4の発現の増加とNOX酵素反応によるROSの増加を示しました[212]. SARS-COV-2感染患者では、NOX2の急増は酸化ストレスの増加と関連しており、SARS-COV-2感染症に関連する冠動脈性心疾患を予測していました[213]. HIV-1 GP120発現プラスミドによる星状細胞のトランスフェクションは、NOX2およびNOX4発現レベルとROS蓄積を増加させます[214]. HIV感染はまた、NOX1、NOX2、およびNOX4発現レベルを増加させ、すべてROS生産の増強に寄与しています[215]. したがって、代謝再プログラミングはROS産生と細胞酸化ストレスを促進することも促進します.
ウイルス感染症は、葉酸媒介の1炭素代謝経路も変化させます. 一炭素代謝経路は、ヌクレオチドと脂肪酸合成に不可欠です[216]. 生合成に加えて、1炭素代謝は、葉酸サイクルメタボライトS-アデノシルメチオニン（SAM）を使用して、DNAとヒストンメチル化を介したエピジェネティック経路を修正します。. SAMは、DNAとヒストンをメチル化するメチルトランスフェラーゼのメチル誘導基質です[217]. この現象は、セリン – グリシン1-炭素経路（SGOC）に依存します. 実際、葉酸サイクルとグリシン生合成に関連するいくつかの遺伝子は、インフルエンザAウイルスに感染したマウスで上方制御されました[218]. ジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を標的とすることによる葉酸サイクルの阻害は、インフルエンザA、インフルエンザB、およびRSVの複製を減少させます[219]. ウイルス複製の減少は、一炭素代謝に関連するヌクレオチド産生の減少の結果です[220]. さらに、SARS-COV-2に感染した細胞は、メチオニンサイクルで代謝産物の増加を示しました. したがって、SARS-COV-2は、ウイルスRNAとタンパク質の合成に燃料を供給するために1炭素代謝に依存する別のウイルスです[221].
葉酸サイクルは、細胞全体の代謝再プログラミングに貢献します[222]. 葉酸炭素経路が他の代謝再プログラミング経路で支援する1つの方法は、NADPのNADPHへのリサイクルを介して、ペントースリン酸経路で使用されます[223]. 最後に、葉酸サイクルは、セリンからのグリシンの変換を助けるセリンの調節を通じて他の代謝経路にも影響します[224]. セリンは、ピルビン酸キナーゼ酵素活性の調節を通じて解糖の重要な調節因子です[225].
<h2>18. 代謝再プログラミングの非代謝効果</h2>
代謝再プログラミングは、細胞に多くの非代謝効果があります. これらには、炎症の増加、抗アポトーシス、免疫回避、および進行性糖化最終生成物（AGE）の産生と蓄積が含まれます[226]. これらの効果のいくつかは、ウイルスの複製と腫瘍の促進に不可欠ですが、他の効果は代謝再プログラミングで発生する変化の副産物であり、細胞環境の修正に役立ちます（図4）[227].
代謝性再プログラミングによって生成される炎症は、解糖増加およびROSの増加により生成される炎症誘発性サイトカインの乳酸出力の増加から発生する可能性があります（図4）[228,229,230,231,232,2333]. 代謝再プログラミングによって生成される炎症は、分子の変化を促進してより多くの代謝再プログラミングを促進し、血管新生を促進して、細胞により多くの栄養素を供給して、大量の生合成を維持するのに役立ちます[234,235]. 代謝再プログラミングによって生成される炎症は、炎症に反応するマクロファージを動員することもできますが、代謝の再プログラミングと成長を促進し、細胞毒性T細胞を阻害するのに役立つTNF-αやインターロイキンなどのサイトカインを細胞に提供することもできます[236,237,238].
代謝再プログラミングは、主に解糖の誘導を通じて抗アポトーシスシグナルとしても機能します（図4）[10]. 代謝再プログラミング中、細胞はHIF-1αを介してアポトーシスを回避します. HIF-1αタンパク質は解糖酵素を誘導し、アポトーシスシグナルの減少をもたらします[239,240]. HIF-1αタンパク質はまた、アポトーシス促進タンパク質BH3相互作用ドメインデスアゴニスト（BID）の直接的な相互作用と抑制を通じてアポトーシス経路を減少させます[241,242]. HIF-1αと同様に、AKTタンパク質は代謝再プログラムされた細胞の解糖も調節します. AKTタンパク質は、アポトーシス（PUMA）およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）のp53上方制御変調器の抑制を介してアポトーシスを阻害します[243]. 解糖の他のいくつかの分子もアポトーシス耐性に関与しています. これらには、細胞死のBcl2関連アゴニスト（悪い）のリン酸化、グルコースによるシトクロムCの修飾、およびROSによって誘導されるアポトーシスの減少におけるNADPHの増加[243,244,245]が含まれます[243,244,245].
代謝再プログラミングのもう1つの結果は、細胞が免疫応答に関連する細胞死を回避する能力です（図4）. 細胞が免疫系を回避する1つの方法は、代謝再プログラミングから乳酸産生を増加させることであり、T細胞代謝を妨害し、T細胞応答を減少させる可能性があります[246,247]. 乳酸は樹状細胞を損傷し、単球の移動を阻害し、免疫系の回避をさらに支援する可能性があります[248,249,250,251]. 細胞外空間の酸性化に加えて、代謝物はT細胞の阻害を通じて免疫系の回避にも役割を果たすことができます[252]. 代謝再プログラミング代謝産物がT細胞に影響を与える方法は複数あります。 1つの方法は、トリプトファン異化の産物であるキヌレニンの効果による分化の変化を通してです[253]. T細胞は、T細胞増殖を阻害し、T細胞アポトーシスを誘導するトリプトファン異化経路、インドレアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の酵素の影響を受ける可能性があります[254,255].
代謝の再プログラミングは、年齢の形成につながる可能性もあります（図4）. 年齢層は2つの異なる経路を通じて行われる可能性があり、両方とも非常に反応性のあるジカルボニルをもたらします. ジカルボニルをもたらす1つの経路は、アマドリ製品の形成と分解です. この反応の最初のステップは、アマドリ積を形成するためのシッフベースと再配置の形成です[256]. これらのアマドーリ製品とシッフ塩基は、金属イオンの存在下でさらに酸化的破壊を受ける可能性があります。金属イオンは、グリオキサール（GO）やメチルグリオキサール（Mg）などの反応性中間体、ジカルボニルを生成します（図5）[257].
アマドリ製品によるジカルボニルの産生は数時間から数日かかる場合がありますが、ジカルボニルは、グリコリ溶解中間体の自発的な分解を通じてより速く形成されます[258]. このプロセスでは、解糖中間体DHAPとG3Pは非酵素分解を受け、ジカルボニルMgを形成します（図5）[259]. 反応性ジカルボニル、Mg、GO、および3-デオキシグルコソン（3-dg）は、リジンおよびアルギニン残基の遊離アミノ基と非酵素的に反応することにより年齢を形成できます[257,260,261,262].
AGEは、（1）蛍光架橋年齢、（2）非蛍光架橋年齢、および（3）非交配年齢（図5）[260]、ユニークな特性を持つ3つのグループに分類されます。. 架橋年齢は、タンパク質上のリジンまたはアルギニン残基への年齢の結合を通じて2つのタンパク質の結合をもたらします[240,263,264]. 非交配年齢は、リジンまたはアルギニンの残留物に結合し、タンパク質付加物を生成する年齢です. 架橋年齢は、タンパク質の構造と機能に影響を与え、酵素活性の低下、タンパク質凝集、生物物理学的特性の変化、タンパク質とタンパク質の相互作用の変化をもたらすことが示されています[265,266,267,268]. 非交配年齢は、受容体リガンドを変化させ、受容体をブロックし、タンパク質切断部位をブロックし、タンパク質の誤った折り畳みを引き起こし、タンパク質分解を阻害することが示されています[240,264,269,270,271].
糖尿病への年齢の関与は、グルコース取り込みの増加により十分に文書化されています[259]. 糖尿病患者では、年齢の増加は、炎症の増加、心血管不全、腎機能の減少、糖尿病性腎症に関連しています[272,273,274,275,276]. 年齢も多くの異なる癌で役割を果たすことが示されています[277]. 高度な糖化最終生成物（RAGE）のための受容体への年齢の結合は、血管新生と炎症を促進し、癌の増殖、移動、浸潤の増加につながります[278]. ウイルス感染症では、激怒への年齢結合が炎症と炎症誘発性サイトカイン産生の主な原因であることが示されています[279,280].
糖尿病と癌に加えて、年齢がアルツハイマー病や他の神経発生疾患で役割を果たすという追加の証拠があります[281,282]. HIVタンパク質GP120が解糖とROSの増加により年齢の生産を増強することを実証しました. これは、年齢濃度の増加を神経変性およびHIV関連神経認知疾患（手）に関連付けます[283]. AGEに関連する炎症の増加は、アルツハイマー病患者の海馬での怒りを通じて作用し、疾患の病因を促進します[284,285]. 年齢は、アルツハイマー病患者のベータアミロイド凝集形成を加速する可能性もあります[286,287]. したがって、一連のタンパク質に結合する年齢の能力は、多くの疾患の進行に役立ち、疾患の病因における代謝再プログラミングを暗示します.
<h2>19. 結論</h2>
代謝性再プログラミングの特徴は、細胞の代謝に影響を与える疾患で規制緩和された細胞プロセスを表しています. これらの疾患には、細胞のエネルギー源をハイジャックし、それを再配線する癌やウイルスが含まれ、増殖とビリオンの生産に必要なバイオマスを生成する. ただし、より多くの研究が行われると、より多くの代謝再プログラミングの特徴を特定できます.
ここで概説されている代謝再プログラミングの特徴の多くは、細胞が代謝産物をTCAサイクルに戻す方法を表しています. 解糖が促進され続けているが、ピルビン酸塩のアセチルCoAへの変換は発生していないため、エネルギーのためのTCAサイクルの使用は遅くなります. ただし、TCAサイクルは、バイオマスの生産に使用される代謝物を生産するために重要です. したがって、ウイルスは、細胞がより多くのビリオンを生成するためだけに機能していることを確認するために、途中で任意のステップで任意の数の酵素またはシャトルを標的とする場合があります. 時間が経つにつれて、ウイルスが代謝再プログラミングの非代謝効果の恩恵を受け続けたため、それらは進化して、ビリオンと免疫回避の複製を助長する環境を生成するために進化しました。. 代謝再プログラミングの背後にあるメカニズムの理解と、この現象がウイルスや癌にどのように利益をもたらすかは、研究者がより良いターゲット薬と治療を開発するのに役立ちます.
<h2>著者の貢献</h2>
c.n.s.a. およびs.p.a. 論文を書いてフォーマットしました. s.p.a. 数字を設計し、m.s. およびb.e.s. 論文を編集しました. すべての著者は、公開された原稿のバージョンに読んで同意しました.
<h2>資金</h2>
この研究は、Bに授与された国立衛生研究所（NIH-NIA＃AG054411）および以前のNIH助成金（NS076402およびMH093331）によって資金提供されました。.e.s.
<h2>機関審査委員会の声明</h2>
適用できない.
<h2>インフォームドコンセント声明</h2>
適用できない.
<h2>データ可用性ステートメント</h2>
適用できない.
<h2>利益相反</h2>
著者は、利益相反を宣言していません.
<h2>参照</h2>
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<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g001.png” alt=”ウイルス14 00602 G001 550″ />
図1. 代謝再プログラミングの特徴. 図は、代謝再プログラミングの7つの特徴を表しています。1—糖分化の増加、2-グルタミン分解、3-ペントースリン酸経路の増加、4-リトコンドリアの変化とTCAの再配線、5-増加脂質代謝症、6-アミノ酸代謝類のカンギン、および6-カチェンジ7-他の生合成および生物エネルギー経路の変化.
図1. 代謝再プログラミングの特徴. 図は、代謝再プログラミングの7つの特徴を表しています。1—糖分化の増加、2-グルタミン分解、3-ペントースリン酸経路の増加、4-リトコンドリアの変化とTCAの再配線、5-増加脂質代謝症、6-アミノ酸代謝類のカンギン、および6-カチェンジ7-他の生合成および生物エネルギー経路の変化.
<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g001.png” alt=”ウイルス14 00602 G001″ />
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図2. 代謝再プログラミングにおける解糖とペントースリン酸経路. （a）転写調節とグルコース輸送体の発現の増加、および解糖の増加の結果を含む代謝再プログラミングにおける上方制御解糖. （b）代謝性再プログラミング中のペントースリン酸経路（PPP）アップレギュレーションには、重要な酵素の枝と転写調節の両方が含まれます.
図2. 代謝再プログラミングにおける解糖とペントースリン酸経路. （a）転写調節とグルコース輸送体の発現の増加、および解糖の増加の結果を含む代謝再プログラミングにおける上方制御解糖. （b）代謝性再プログラミング中のペントースリン酸経路（PPP）アップレギュレーションには、重要な酵素の枝と転写調節の両方が含まれます.
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<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g003.png” alt=”ウイルス14 00602 G003 550″ />
図3. 代謝再プログラミングにおけるグルタミン分解、ミトコンドリアの変化、脂質代謝、およびアミノ酸代謝. （a）転写調節とmiR-23の状態を介したグルタミン分解のアップレギュレーション. 漫画はまた、グルタミン輸送体と酵素の発現の増加を示しています. （b）代謝再プログラミング中のTCAサイクルのミトコンドリアの再配線の概略図には、ミトコンドリア以外の重要なTCA代謝産物の輸送と、重要な酵素およびトランスポーターの転写調節が含まれます。. （c）脂質代謝、ROS、および代謝再プログラミングの一部として脂質合成に使用されるミトコンドリアからのクエン酸塩の輸送の増加. （d）代謝再プログラミングにおけるアミノ酸代謝調節には、他の人の前駆体として作用する特定のアミノ酸の増加が含まれます.
図3. 代謝再プログラミングにおけるグルタミン分解、ミトコンドリアの変化、脂質代謝、およびアミノ酸代謝. （a）転写調節とmiR-23の状態を介したグルタミン分解のアップレギュレーション. 漫画はまた、グルタミン輸送体と酵素の発現の増加を示しています. （b）代謝再プログラミング中のTCAサイクルのミトコンドリアの再配線の概略図には、ミトコンドリア以外の重要なTCA代謝産物の輸送と、重要な酵素およびトランスポーターの転写調節が含まれます。. （c）脂質代謝、ROS、および代謝再プログラミングの一部として脂質合成に使用されるミトコンドリアからのクエン酸塩の輸送の増加. （d）代謝再プログラミングにおけるアミノ酸代謝調節には、他の人の前駆体として作用する特定のアミノ酸の増加が含まれます.
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<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g004.png” alt=”ウイルス14 00602 G004 550″ />
図4. 代謝再プログラミングの非代謝効果. 漫画は、代謝再プログラミングの7つの特徴が非代謝効果をもたらした方法を示しています：炎症、抗アポトーシス、免疫回避、および進行糖化最終生成物の産生.
図4. 代謝再プログラミングの非代謝効果. 漫画は、代謝再プログラミングの7つの特徴が非代謝効果をもたらした方法を示しています：炎症、抗アポトーシス、免疫回避、および進行糖化最終生成物の産生.
<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g004.png” alt=”ウイルス14 00602 G004″ />
<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g005.png” alt=”ウイルス14 00602 G005 550″ />
図5. 高度な糖化最終生成物の形成. この図には、メイラード反応と、3種類の高度な糖化最終生成物の形成につながる解糖中間体の自発的分解の2つの経路が表示されます。.
図5. 高度な糖化最終生成物の形成. この図には、メイラード反応と、3種類の高度な糖化最終生成物の形成につながる解糖中間体の自発的分解の2つの経路が表示されます。.
<img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g005.png” alt=”ウイルス14 00602 G005″ />
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MDPIおよびACSスタイル
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AMAスタイル 
Allen CNS、Arjona SP、Santerre M、Sayaya be. 代謝再プログラミングの特徴とウイルスの病因におけるそれらの役割. ウイルス. 2022; 14（3）：602. https：// doi.org/10.3390/V14030602
シカゴ/トゥラビアンスタイル 
アレン、チャールズn. s., スターリングp. Arjona、Maryline Santerre、およびBassel e. サワヤ. 2022. 「代謝の再プログラミングの特徴とウイルスの病因におけるそれらの役割」 ウイルス 14、いいえ. 3：602. https：// doi.org/10.3390/V14030602
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