可以重新编程病毒吗?

<h1>病毒已重新编程以攻击癌症</h1>
<blockquote>56. Randall Re,Goodbourn S. 干扰素和病毒:诱导,信号传导,抗病毒反应与病毒对策之间的相互作用. J Gen Virol. 2008; 89:1–47. 对病毒控制IFN系统采用的各种策略的当前和完整的审查. [PubMed] [Google Scholar]</blockquote>
<h2>重编程病毒为癌症治疗:针对性,武装和屏蔽</h2>
<p>基于我们对病毒生物学和遗传学的了解以及我们对许多不同类型的癌症的更好了解,病毒疗法目前正在复兴. 病毒可以通过结合三种类型的修改来重新编程为溶瘤载体:靶向,武装和屏蔽. 靶向引入多层癌症特异性并提高安全性和功效;武装通过前药转化酶和细胞因子的表达发生。并与聚合物涂层以及不同信封或衣壳的顺序使用可从宿主免疫反应中屏蔽. 基于病毒的治疗剂开始在癌症临床实践中找到自己的位置,结合化学疗法和放射线.</p>
<p>当100多年前首次识别病毒时,使用它们来抗癌的想法,尤其是白血病,被认为是1 . 与天然病毒感染一致的癌症回归的临床报道一直持续到20世纪上半叶2,3 . 基于这些轶事观察,进行了早期的临床试验,其中使用包含人或动物病毒的体液将感染传播给癌症患者4 . 通常,宿主的免疫反应占了上风,但偶尔在免疫抑制的患者中,感染持续存在,癌症消退了,尽管由于正常组织的感染而发生的发病率是不可接受的. 当时进行的一些临床研究在当前的道德标准的背景下似乎令人震惊。但是,对于患有癌症患者的人来说,这是绝望的时期3 .</p>
<p>在1950年代和1960年代,组织培养的出现使病毒在更加明确的环境中传播,并且可以通过将癌细胞植入啮齿动物中进行建模,这使得对许多类型的人类和动物病毒进行临床前实验5-10 . 通过适应病毒在特定的癌细胞中生长良好,然后将其用作等效癌症的治疗,从而影响病毒的演变,并迅速被认出了11-13,但成功再次受到限制,并且在领域的研究活动又受到限制。溶瘤病毒疗法减少了,因为无法获得提高功效的替代方法.</p>
<p>在这个十字路口,溶瘤病毒疗法受到病毒疗法决定因素的了解以及操纵这些决定因素的方式产生对癌细胞更特定的病毒的方法的限制。. 人们认识到癌细胞是复制自然溶瘤病毒的更好环境,而未转化的细胞可以控制病毒感染. 随着更广泛的测试确定有限的疗效或限制剂量的毒性3,14 . 因此,研究转向重编程病毒,以变得越来越特有癌症,因此更安全. 然而,进步最初是缓慢的,因为必须发展对天然病毒的偏爱决定因素和目标癌细胞的分子环境.</p>
<p>在过去的20年中,已经确定并为许多不同病毒家族进行了鉴定和表征的对流决定因素. 此外,我们现在可以使用报告基因15,16轻松地可视化和量化病毒扩散,并记录病毒复制与治疗功效的关系17 . 最重要的是,几乎为每个病毒家族开发了反向基因苯甲酸系统,从而可以生成具有改善的溶瘤特性的病毒. 最后,随着诊断标记和复杂的动物模型的可用性,我们对癌症的理解也有所提高. 这些进步使研究人员能够生成具有各种特异性的癌细胞分子偏心率的病毒.</p>
<p> 图1和表1介绍了目前正在使用或正在接近临床试验的人类DNA和RNA病毒的最相关系列. 临床试验中的重组DNA病毒包括腺病毒(AD),单纯疱疹病毒1(HSV1)和Vaccinia病毒. 接近临床试验的其他DNA病毒包括粘液瘤病毒. 当前正在临床试验中的唯一设计的溶瘤RNA病毒是麻疹病毒(MV)。纽卡斯尔疾病病毒(NDV)和依默病毒的非工程菌株目前正在I – II临床试验中,重编程的脊髓灰质炎病毒和囊泡性气孔病毒(VSV)正在临床前试验中. 由于最近对癌症治疗的溶瘤病毒的主要临床试验进行了审查,我们将在这里主要关注的是为下一代试验准备病毒的媒介发展. 这篇综述的前半部分将讨论对癌细胞重新定位病毒的原理,这些原理主要使用RNA病毒,MV和DNA病毒进行AD进行。. 重点仅在于复制病毒载体的遗传重编程. 这篇评论的后半部分着重于武装病毒,并将其屏蔽免受宿主免疫反应,以提高溶瘤功效. 我们还解决了重编程病毒与化学疗法和放射线结合的临床用途,并讨论将病毒重编程为癌症治疗的五步计划.</p>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299f1.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299F1.jpg” /></p>
<strong>目前在癌症临床试验中使用的溶瘤病毒</strong>
<p>总结了七个溶瘤病毒家族的主要特征. 目前显示的所有DNA病毒的重组菌株目前都在临床试验中,而在显示的RNA病毒中,仅重组MV是在临床试验中。重组脊髓灰质炎病毒和VSV处于临床前试验中,非工资病毒和NDV菌株正在I-II期临床试验中. HSV1,单纯疱疹病毒1; MV,麻疹病毒; NDV,纽卡斯尔病毒; VSV,囊泡气孔病毒.</p>
<h3>表格1</h3>
<p>在临床试验中或接近溶瘤病毒</p>
<table frame=”box” rules=”rows” ><tr><th valign=”middle” align=”left” rowspan=”1″ colspan=”1″>病毒(应变和修饰)</th><th valign=”middle” align=”left” rowspan=”1″ colspan=”1″>肿瘤靶标(临床阶段和应用)</th></tr></th><tbody><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>腺病毒5(DL1520衍生物)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>头颈部鳞状细胞癌(中国批准的药物;肿瘤内)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>腺病毒5(PSE-E1A和E3已删除)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>前列腺(I;前列腺)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>单纯疱疹病毒1(ICP34.5缺陷)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>胶质母细胞瘤多形(II;肿瘤内)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>离与胸苷激酶基因敲除和表达粒细胞 – 巨噬细胞刺激因子的病毒)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>晚期肝肿瘤(I – II;肿瘤内)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>葡萄病毒(Reolysin)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>浅表肿瘤(I;病源)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>纽卡斯尔病毒(PV701)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>膀胱,头颈和卵巢的鳞状细胞癌(I – II;静脉内)</td></tr><tr><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>麻疹病毒(V蛋白敲除和表达报告剂癌症抗原或效应子碘化钠分类剂)</td><td align=”left” valign=”top” rowspan=”1″ colspan=”1″>卵巢(I;肿瘤内),神经胶质瘤(I – II;肿瘤内)和骨髓瘤(I;静脉内)</td></tr></tbody></table>
<h2>重新定位病毒性向tropism</h2>
<p>考虑从特定细胞类型衍生的肿瘤的溶瘤剂的开发时,可以使用两种一般策略. 首先,可以考虑具有自然向热的病毒. 通过选择HSV治疗胶质母细胞瘤来说明了这一原理. 然后,目标成为损害正常神经元的病毒,同时保持溶瘤功效. 另外,可以重新编程的病毒,该病毒仅具有针对目标细胞类型的边缘性向热的病毒. 该策略受益于病毒对正常细胞的固有低毒性,但需要对限制病毒蔓延的宿主机制的精确见解,以及靶向元件的可用性以克服这些限制. 两种方法的成功取决于使用的策略的选择性. 在本节中,我们讨论了四个互补的靶向修改类别,如图所示. 2:粒子激活,取决于癌症特异性蛋白酶;通过癌症特异性细胞表面分子进入;控制病毒转录和组织特异性启动子的复制;以及利用癌症特异性分子缺陷的病毒的优先扩散.</p>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299f2.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299F2.jpg” /></p>
<strong>重新定位病毒性tropism的四层特异性</strong>
<p><strong>A</strong> |病毒颗粒激活可以重新编程以依赖于癌细胞分泌的蛋白酶. 激活通过位于肿瘤基质中的基质金属蛋白酶(MMP)发生. <strong>b</strong> |重组病毒可以通过指定受体而不是通过天然附着蛋白进行设计,以进入细胞. <strong>C</strong> |病毒转录和复制可以取决于组织或癌症特异性启动子. <strong>d</strong> |在某些转化的细胞中优先复制其免疫蒸发蛋白的修饰或缺失病毒. 并非每个靶向策略都可以应用于每种病毒,但是越来越多的具有特异性组合层的病毒正在为特定的临床试验设计.</p>
<p>我们选择了包裹的RNA病毒MV(无花果. 3)和二十面体DNA病毒AD(图. 4)说明如何将这些改变应用于具有不同生物学特征的病毒.</p>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299f3.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299F3.jpg” /></p>
<strong>MV粒子结构,基因组组织和靶向方法</strong>
<p>MV基因组有六个代码为八种蛋白质编码的基因. 封装基因组RNA的Nucleocapsid蛋白(N)的第一个基因代码. 最后一个基因(L)代码用于复制和转录基因组的聚合酶蛋白(P)(P),一种聚合酶辅因子(P). 基质蛋白(M)组织病毒颗粒组件. 两种糖蛋白血凝蛋白(H)和融合(F)蛋白分别接触受体并执行膜融合. 两种非结构性蛋白质由 <em>p</em> 基因(C和V)控制先天免疫反应. <strong>A</strong> | MV H 117的三维结构 . 信号传导淋巴细胞激活分子(SLAM)依赖性或CD46依赖性融合所必需的残基是红色. 添加单链片段变量(SCFV)的位置为黑色. <strong>b</strong> |由P和V蛋白编码的P和V蛋白的示意图 <em>p</em> 基因. 这些蛋白质共享其氨基末端结构域,但在羧基末端有所不同. V和P公共域的残基对与STAT1相互作用很重要(信号转录器和转录激活因子1). 保守的六肽中的三个氨基酸以紫色显示. 来自HORVATH组的数据表明STAT2和MDA5与V的独特富含半胱氨酸的域中的不同序列相互作用(a. Ramachandran,J-P. 巴黎和c.m. Horvath,未发表的观察). <strong>C</strong> |其裂解位点的MV F蛋白和氨基酸序列的示意图. 标准F蛋白被切成f<sub>1</sub> 和f<sub>2</sub> 弗林(Furin)碎片,无处不在的蛋白酶. 即使在引入基质金属蛋白酶2(MMP2)裂解位点代码的六聚体肽(F-MMP)之后,氟因裂解也会发生(F-MMP),但所得的F<sub>1</sub> 蛋白质由六个残基扩展,是无活性的. 通过MMP2裂解同股份对F-MMP进行三个氨基末端残基的修剪.</p>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299f4.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299F4.jpg” /></p>
<strong>腺病毒粒子结构,基因组组织和靶向方法</strong>
<p>显示了二十面体的非发育腺病毒(AD)粒子. 指示与主要文本中讨论的四种靶向方法相关的病毒基因组中的关键基因. <strong>A</strong> |将癌症特异性转录和复制靶向应用于 <em>E1</em> 和 <em>E4</em> 基因. <strong>b</strong> |尚未尝试过癌症特异性蛋白水解激活. <strong>C</strong> |癌症特异性受体附着是通过IX,Penton,Hexon或纤维蛋白或基因的遗传或化学修饰介导的. <strong>d</strong> |优先扩散靶向可以基于ADP基因的过表达以及将外源基因插入病毒基因组. ITR,倒末端重复; MMP,基质金属蛋白酶; Pro,蛋白酶.</p>
<h3>通过癌症特异性蛋白酶的激活</h3>
<p>几乎每个病毒的复制和发病机理都取决于与宿主细胞蛋白酶的相互作用. 重要的是,被包膜的病毒,例如帕托病毒,流感和HIV-1,需要对病毒糖蛋白进行蛋白酶切割,以便在受体识别后进行生产性细胞进入19 . 许多癌细胞表达可以利用以增强病毒特异性的蛋白酶. 可以激活的溶瘤病毒的理想蛋白酶靶标是癌细胞优先表达和/或高水平表达的蛋白酶靶标. 值得注意的是,基质金属蛋白酶(MMP)是内肽酶,几乎每个人类癌症都过表达20 .</p>
<p>通过逆转录病毒,通过在逆转录病毒糖蛋白的氨基(N)末端添加包含MMP可裂解的连接器的配体,使用逆转录病毒来实现MMP蛋白酶激活的原理证明。 . 在另一种仅引入最小结构修饰的方法中,融合蛋白从MV和仙台病毒中的蛋白酶裂解特异性从依赖无处不在的蛋白酶Furin或呼吸道气道蛋白酶蛋白酶clara依赖于MMP 23 ,24(无花果. 3a). 表达改良融合蛋白(MV-MMP)的重组MV无法传播或产生细胞病变效应,除非将其添加到表达MMP的细胞中. 在小鼠中,当将MV-MMP接种到MMP阳性皮下癌症中时,MV-MMP保留了完全的溶瘤活性增强24 .</p>
<p>这些实验说明了在病毒颗粒激活水平上重新定位溶瘤病毒对MMP阳性癌细胞的潜在安全性和功效益处. 尿激酶型纤溶酶原激活剂25 . 这种重新定位策略可以直接适应于限制当前在临床试验中使用的其他包膜病毒的细胞进入,并具有依赖于蛋白酶激活的融合蛋白,包括HSV和其他大型DNA病毒和其他大型DNA病毒和NDV. 此外,有可能修改具有二十面体capsid的病毒的调节或结构蛋白,以依赖于优先表达和/或在癌细胞高度表达的促疾病中。.</p>
<h3>通过癌症特异性受体进入</h3>
<p>病毒在感染过程中与一种或多种宿主细胞表面蛋白结合,这些蛋白质的组织特异性表达可以确定病毒性向潮流. 已经测试过一系列化学和基因工程策略,以通过指定的癌症特异性受体26(Box 1)重新定位包裹和非发育病毒的细胞进入,但某些方法很具有挑战性. 特别是,许多病毒典型的二十面体对称性的结构约束通常使显示特异性域与有效的粒子组装不兼容27 . 另外,配体和病毒的生物学特征有时可能是不兼容的,因此很难将某些配体与某些病毒结合起来.</p>
<h3>方框1</h3>
<h4>病毒的生化与遗传修饰</h4>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299u1.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299U1.jpg” /></p>
<p>重新编程的溶瘤病毒至少需要两个步骤:首先,通过添加新的配体来介导于在癌细胞上表达的受体结合而重新定位,其次,通过阻止与非癌细胞结合的结合来确定。. 在遗传重定位中,外源配体融合或替代了病毒的正常受体结合蛋白(请参见图,部分 <strong>A</strong> 和 <strong>b</strong>). 这种遗传方法的优点是,在肿瘤分解过程中产生的注射病毒及其后代将全部针对. 但是,遗传重新定位的病毒是一个复杂的,技术上具有挑战性的过程. 作为替代方案,可以化学修改病毒颗粒(请参阅图,部分 <strong>C</strong> 和 <strong>d</strong>):它们可以通过使用抗体 – 病毒相互作用(例如,生物特异性抗体),分子桥(例如,生物素 – 阿维丁素)或与化学交叉连接器(例如,,可以)与细胞靶向配体结合。双功能聚乙烯乙二醇(PEG)). 由于这些简单的络合方法是组合的,它们可以靶向多个受体,并避免将异物引入病毒蛋白的功能并发症. 但是,这些方法仅介导接种病毒的靶向. 一旦在肿瘤中产生后代病毒体,它们默认为基因编码的tropism. 后代的靶向丧失以及需要将多种良好制造实践(GMP)级的试剂组合到患者中的需求使生化方法对于临床翻译而言比具有遗传靶向试剂更加困难.</p>
<p>生化和遗传靶向是互补的,可以合并. 例如,化学修饰可以靶向肿瘤脉管系统,从而允许遗传编码的病毒对流靶向癌细胞. 此外,可以使用诸如PEG之类的聚合物(例如屏蔽抗体和其他相互作用)进行靶向(请参阅图,一部分 <strong>d</strong>). 因此,化学和基因工程都有望靶向溶瘤病毒.</p>
<p>通常,只有一种病毒蛋白参与受体结合,但其他蛋白支持随后的颗粒内在化或膜融合. 对于非发育的病毒,例如AD,它使用其纤维蛋白进行细胞结合及其Penton碱基进行细胞进入也是如此(图. 4). 最近对重新定位广告的重大努力进行了审查27,因此,我们将专注于将MV作为一种典型的包围溶瘤病毒的策略而定位. 在包膜病毒中,受体靶向最先进,在paramyxoviridae中,两种不同的糖蛋白(血凝集素和融合蛋白)分别具有受体结合和膜融合,分别为28,29 . 图3说明了MV粒子的结构以及对实现重新定位所必需的对血凝素蛋白的修饰.</p>
<p>要在受体识别水平上重新定位病毒tropism,首先必须通过自然受体(或受体)进入病毒. 野生型MV的主要受体是信号淋巴细胞激活分子(SLAM;也称为CD150)30,但MV疫苗菌株还与无处不在的CD46结合(也称为膜辅助蛋白(MCP))31,32 . 为了确定选择性支持SLAM-或CD46依赖性细胞进入的MV血凝素的残基,使用了迭代诱变策略和功能受体依赖性融合测定. 这鉴定了几个残基,这些残基依赖于cD46或CD46依赖性融合33(图. 3b). 通过反向遗传学获得了这些残基中突变的重组病毒,并被证明是盲目的受体,识别CD46或SLAM 33 .</p>
<p>下一个重新定位步骤要求将病毒性向疗法扩展到靶向受体蛋白上,这些蛋白优先在癌细胞上表达. 通过显示小特异性域表皮生长因子(EGF)或类似胰岛素样生长因子1(IGF1),可以实现此步骤的原理证明。. 当将这些结构域添加到血凝素34的细胞外末端时,表达这些扩展蛋白的重组病毒在表达EGF或IGF1受体的先前不敏感的细胞中均能复制.</p>
<p>通过使用赋予抗体样特异性的域,可以大大扩展受体靶向的适用性. 然而,实际上,由于四聚体含有二硫化键,因此很难将抗体设计成病毒蛋白,因此通常比要修饰的病毒蛋白大得多. 因此,研究人员使用了单链片段变量(SCFV)抗体,其中包括抗体重链和轻度链的抗原结合变量,并保留完整的抗原特异性. 针对每种人蛋白的特定的SCFV可以相对容易产生,使这些分子成为靶向的金标准.</p>
<p>包围病毒为应用SCFV提供了最佳平台,因为配体和病毒包膜糖蛋白都通过相同的途径自然分泌. 例如,产生了一种针对癌胚抗原特有的SCFV的重组MV . 随后,还使用SCFV的功能显示,已将已重新定位为结合CD20的MV,一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)的标记,CD38(骨髓瘤标记)也产生包含CD20或CD38阳性癌症异种移植物36,37 . 最近,在免疫能力的小鼠模型38中证明了SCFV重新目标MV的溶瘤功效 .</p>
<p>通过将特异性的SCFV结合在MV血凝素上显示的EGF受体(EGFR)或CD38的SCFV与突变,可以与Sllam和CD46受体39烧杯生产性相互作用,从而实现了完全重新定位的MV的原理证明。 . 这些重新定位的病毒在表达靶向受体的癌细胞中复制并杀死了,但无法感染表达猛击或CD46的细胞. 当用人CD38或EGFR阳性肿瘤内或静脉内给予肿瘤内或静脉内给药时,这些病毒介导了靶向抗肿瘤活性. 这些数据提供了 <em>体内</em> 通过重新定位的溶瘤病毒39的抗体指导肿瘤破坏 .</p>
<p>SCFV介导的细胞通过靶向受体应适用于与SCFV相同的还原室中折叠式折叠式蛋白质的包膜病毒,并且确实可以实现SCFV在RETARGATING HSV中的适用性的原理证明。 . 还据报道,基于SCFVS 41和CD40配体42的细胞质中产生的衣壳(例如AD)中产生的衣壳的其他成功 . 但是,这些方法需要复杂的重新设计或选择配体,以在此外国非还原环境中进行适当的折叠和二硫化物替换. 在这两种情况下,受体重新定位都对后代的临床肿瘤病毒有望.</p>
<h3>癌症特异性转录和复制</h3>
<p>通过两种主要方法,可以在病毒复制的水平上应用另一层对癌细胞的特异性. 在第一种方法中,关键病毒基因产物被置于组织特异性或癌症特异性启动子的转录控制下,因此优先(即使不是仅限于肿瘤细胞)表达. 在DNA病毒(例如AD,疱疹病毒或痘病毒)中,使用这种方法重新编程复制功能往往更简单,因为这些病毒具有较大的基因组和基因组包装能力,从而促进了外源元素的插入. 由关键AD早期基因编码的蛋白质的表达或相互作用 <em>E1a</em>, <em>E1B</em> 和 <em>E4</em>, 例如,已修改. 参见参考. 43有关AD早期基因生物学的详细讨论.</p>
<p>从简化的角度来看,E1A蛋白会反式激活参与病毒生命周期的其他AD启动子(图. 4A). E1A还将细胞驱动成合成期,以促进病毒复制并与十多种蛋白质相互作用,包括视网膜细胞瘤肿瘤抑制(RB)和P300. E1B 55 kDa蛋白(E1B-55K)结合并破坏肿瘤抑制剂p53,允许进入S相. E1B 19 kDa蛋白可防止细胞凋亡和流产病毒复制. 操纵这些蛋白质或其表达可以将病毒复制限制为靶向癌细胞.</p>
<p>癌症特异性复制的第二种方法是放置 <em>E1</em> 或者 <em>E4</em> 基因在组织特异性或癌症特异性启动子的控制下. 例如,表达 <em>E1a</em> 从前列腺特异性抗原启动子中呈现AD复制和细胞杀死前列腺特异性(表1). 对于前列腺癌,常规疗法通常包括前列腺消融,该治疗允许选择组织特异性而不是癌症特异性启动子44 . 此外,端粒酶启动子已被放置 <em>E1</em> 和/或 <em>E4</em> 驱动溶瘤病毒活性的基因45,46 . 该启动子是正在测试的启动子数量的示例.</p>
<p>具有争议起源的癌症特异性的病毒特异性的一个有趣的例子是Onyx-015,这是生成癌症特异性溶瘤AD的原型尝试. Onyx-015源自突变AD菌株DL1520,其中E1B-55K被删除47 . 最初认为E1B-55K的缺失将通过Onyx-015保护正常细胞免受感染的影响,因为这些细胞表达了肿瘤抑制剂p53. 相比之下,有人提出Onyx-015将扩散并杀死缺乏p53而没有约束的癌细胞. 尽管早期工作似乎支持了这一假设48,但后来的研究表明,这种情况更为复杂,因为Onyx-015即使在p53存在的情况下也是细胞病变(参考. 49). Onyx-015的肿瘤选择性目前主要归因于mRNA晚期出口50,51 . H101是一种与Onyx-015相似的E1B-55K骨骼病毒,最近已获得中国国家食品和药物管理局批准与化学疗法结合使用,以治疗晚期折磨性鼻咽癌(表1). 美国食品和药物管理局批准H101或相关产品将取决于广泛的生存和生活质量数据. 与Onyx-015一样,H101是应用病毒学的重要案例研究,是诊所18中唯一认可的药物,但仅具有适度的癌症选择性. H101和Onyx-015都表明了需要更好地整合不同实验系统中的观察结果,并通过应用重叠的癌症特异性层来确保溶瘤病毒的癌症特异性.</p>
<h3>利用癌细胞缺陷以平衡衰减</h3>
<p>最有效的溶瘤病毒可以说是野生型病毒. 但是,这些病毒可以杀死正常细胞并引起剂量限制性毒性. 因此,已经努力通过衰减降低大多数溶瘤病毒的毒性52 . 例如,在最近的一项临床试验中,该试验测试了疱疹病毒在神经胶质瘤中的使用,通过失活而衰减病毒 <em>ICP34.5</em>, 神经电动性基因和 <em>ICP6</em>, 编码大型核糖核苷酸还原酶亚基的基因使其安全(表1). 由于这种衰减可能还会降低溶瘤疗效53,选择性表达 <em>ICP34.5</em> 通过胶质瘤特异性启动子开发54,55 .</p>
<p>衰减始终相对于目标细胞. 理想情况下,应在正常细胞中高度减弱溶瘤病毒,但在癌细胞中保持正常复制. 许多病毒在那些在先天免疫功能中积累缺陷的癌细胞中很好地复制,这应该允许通常用于规避这些保护性措施的病毒蛋白,而无需广泛牺牲复制能力 <em>在肿瘤中</em> 56 . 但是,很明显,即使在癌细胞中,也完全消除某些病毒蛋白的表达也会减弱病毒复制,因为这些病毒蛋白通常具有多种功能. 因此,当前的衰减策略正在通过对特定相互作用至关重要的单个残基的突变朝着对病毒蛋白的保守修饰迈进.</p>
<p>例如,许多癌细胞无法产生干扰素(IFN)或对IFN刺激响应57-61 . 这种异常使这些细胞高度容易受到病毒感染的影响,实际上已经表明,基质蛋白突变的VSV负责调节细胞IFN反应,在这些癌细胞中优先复制62 . 当这项研究发表时,未完全了解突变进行的突变的机制,但是当前的研究可以从直接与某些病毒蛋白直接相互作用的细胞蛋白中获利,有时从这些结构基础的知识中获利互动.</p>
<p>例如,MV用来控制IFN系统的机制已详细了解. IFN与相邻细胞结合以激活细胞质STAT(信号转录器和转录的激活剂)蛋白质通过磷酸化. 活化的STAT蛋白作为转录因子的作用,以上调抗病毒蛋白的表达,从而在感染之前保护细胞63-66 . 病毒已经发展了多种机制,以阻止各个点的IFN途径67,68 . 被野生型MV感染的细胞的先天免疫防御受到病毒非结构C和V蛋白的表达而损害,从而通过抑制统计磷酸化69及其转移到70,71的旋转来消除IFN信号传导 .</p>
<p>在目前正在临床试验中测试的第一代溶瘤MV中,V蛋白带来了一种突变,使其无功能,使该病毒非常容易受到IFN的影响72 . 重要的是,几个人类卵巢癌细胞已被证明能够诱导IFN并控制这些病毒的复制,从而限制了它们的溶瘤功效. 为了增加肿瘤分解,通过用野生型序列代替突变的基因73来逆转IFN敏感性 . 但是,通过在溶瘤病毒中加入野生型基因来增加肿瘤解析可能会增强其在非目标细胞中复制的能力,从而提高了潜在的安全性问题.</p>
<p>因此. 对于MV,现在知道酪氨酸110和磷蛋白N末端中的一些相邻氨基酸(P)(图. 3)对于与STAT1的互动是必需的(参考72,74). 众所周知,V蛋白的富含半胱氨酸的结构域直接与解旋酶MDA5相互作用,从而限制了病毒RNA和IFN诱导75的细胞识别(图. 3). 目前正在映射参与这种相互作用的V蛋白的残基以及其他对与STAT2相互作用很重要的v残基(a). Ramachandran,J.p. 巴黎和c.m. Horvath,个人交流).</p>
<p>类似于第一代溶瘤MV,溶瘤ADS ONYX-015和H101由于缺失而具有一定程度的癌细胞特异性 <em>E1B-55K</em> 基因,但两者在正常细胞和癌细胞中都会减弱,这在没有联合治疗的情况下限制了它们的有效性(例如,化学疗法18). 因此,重新定位溶瘤广告的特异性已着重于引入特定的突变或缺失 <em>E1a</em> 阻止其与RB和/或P300的结合;这将抑制正常细胞中的病毒复制,但可以允许无RB功能或细胞周期成分突变的癌细胞增殖和杀死76,77 . 这些病毒在各种肿瘤方面保持良好的效力,并在动物模型中提高了安全性. 此外,组合 <em>E1a</em> 和 <em>E1B</em> 突变产生了一个新颖的广告,似乎比单突病毒更具癌症特异性的广告44 .</p>
<p>总而言之,了解病毒和细胞蛋白之间的特定相互作用的知识奠定了基础,以消除溶瘤病毒的单个复制功能(包括免疫逃避和抑制凋亡),并在某些癌症中衰减复制. 这种均衡的衰减将产生特定于给定癌症类型的独特的IFN和/或细胞周期缺陷的溶瘤病毒,最终对于个体癌症患者的肿瘤.</p>
<h2>武装病毒</h2>
<p>在临床前模型或临床试验中使用编码前药转化酶或治疗蛋白的临床试验效率低下的武装癌性病毒可以提高其效力. 当它与其他治疗方法结合使用时,这种方法特别有趣(下面讨论). 某些溶瘤方法的固有局限性是治疗基因递送仅限于感染细胞. 如果编码蛋白的作用是细胞自主(例如,抑制肿瘤蛋白(例如p53)),武装只会杀死原发性感染的细胞. 相比之下,如果分泌蛋白质,例如细胞因子,则可能具有全身功效,但也可以副作用. 其他蛋白质,例如胸苷激酶(TK),可以具有旁观者的作用,可杀死相邻细胞而无需系统地起作用. 免疫刺激性武装蛋白(包括癌症抗原和细胞因子)也可以通过激活针对癌细胞的免疫反应而产生全身作用. 还可能通过产生凋亡或坏死性癌细胞残留物来通过抗原呈递细胞来吸收免疫系统,从而使T型细胞交叉表现和激活T细胞针对癌细胞的细胞来吸收免疫系统。.</p>
<h3>前药转化酶转基因</h3>
<p>前药转化酶是代谢无毒底物并将其转化为可致死药物的酶. 早期示例包括使用HSV TK将细胞敏化对Ganciclovir 78,79 . 这种方法增加了肿瘤特异性,因为只有分裂的细胞(例如癌细胞)被TK激活的药物杀死. 类似的方法已经使用了其他转化酶,例如胞嘧啶脱氨酶80,或将两个转化酶合并为一种蛋白质,例如TK – 循环脱氨酶杂交蛋白81,以应用不同的癌症特异性和肿瘤杀伤.</p>
<h3>促凋亡转基因</h3>
<p>用能够诱导细胞凋亡的转基因武装癌性病毒是改善抗癌活性的有吸引力的策略. 然而,结合复制病毒,凋亡是一把双刃剑. 感染细胞的过早凋亡可以降低病毒后代的产量,从而抵消病毒的溶瘤活性. 相比之下,当后代病毒体成熟时,在病毒感染的后期诱导的凋亡可以改善感染细胞的病毒释放82并增强后代扩散和抗癌疗效. 在癌细胞系和动物肿瘤模型83-85中,经过精心促进的溶瘤广告(与肿瘤 – 因素因素相关诱导的配体诱导的肿瘤相比,与亲本病毒相比 . 用另一个促凋亡转基因p53武装溶瘤广告导致凋亡增加 <em>体外</em>, 但没有增加反肿瘤活动 <em>体内</em> 86,87 . 因此,需要对凋亡转基因的表达水平进行彻底分析以及对目标癌细胞凋亡的敏感性,以维持诱导凋亡与病毒复制介导的衰减之间的协同相互作用.</p>
<h3>免疫激活转基因</h3>
<p>一种互补的方法是通过表达可以进一步保护正常细胞免受标准溶瘤AD渗漏毒性的基因产物来解除正常细胞中的AD. 例子包括递送I型或II IFN或细胞因子,例如粒细胞 – 巨噬细胞刺激因子88 . 最新的应用在癌细胞中武装AD,并在正常细胞中解除武装. 在这种情况下,由突变的针对的KD3 AD <em>E1a</em> 由ADP过表达武装. 当该KD3病毒通过表达IFN-α基因解除武装时,其抗肿瘤活性高于父母病毒14 . IFN表达还抑制了正常细胞中的病毒复制,但没有抑制癌细胞. 测试时 <em>体内</em>, 解除的KD3病毒介导了更好的肿瘤杀死,并大大降低了肝脏毒性. 尽管IFN表达撤消了天生抵抗IFN的AD,但应注意,该策略不能应用于高度容易受到IFN表达的病毒. 这种选择性武装方法为AD和其他病毒的类似修饰提供了原理证明,只要它们可以用多个基因添加传播基因组.</p>
<h2>屏蔽溶瘤病毒</h2>
<p>完整免疫力89患者的转移性疾病的治疗仍然是一个挑战,即使有效地重编程了溶溶病毒. 当最初针对在免疫缺陷小鼠中生长的人类肿瘤测试病毒时,这一事实可能会被低估. 相反,在免疫能力动物模型中进行的测试具有自己的警告,因为动物细胞肿瘤可能无法概括其人类的生物学. 通过帮助病毒和宿主免疫共存甚至协同相互作用的策略,可以提高治疗性适用性.</p>
<h3>暂时的免疫抑制</h3>
<p>鉴于许多肺溶性病毒来自人类病毒,因此在癌症患者中存在预先存在的中和抗体可以迅速降低注射后的传入病毒. 即使不存在抗体,首次注射溶瘤病毒也会诱导中和抗体,以消除随后的注射的活性(图. 5). 此外,先天和细胞免疫反应将打击溶瘤病毒. 尽管这可能有助于杀死感染的癌细胞,但也可能导致病毒复制的正常细胞裂解. 这些细胞反应还可能减少被感染细胞产生的病毒量,并限制病毒扩散到相邻的肿瘤细胞.</p>
<p><img src=”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3947522/bin/nihms562299f5.jpg” alt=”包含图片,插图等的外部文件。对象名称为NIHMS562299F5.jpg” /></p>
<strong>提高溶瘤病毒功效的策略</strong>
<p><strong>A</strong> |屏蔽病毒免受抗体的侵害. 人类中预先存在的中和抗体会干扰功效. 用屏蔽聚合物改变病毒血清型和涂料颗粒可以解决中和抗体问题. <strong>b</strong> |宿主的短暂免疫抑制. 感染的细胞可以受到巨噬细胞,T细胞和天然杀伤细胞的攻击. 瞬态免疫抑制会干扰这些细胞识别和/或杀死感染细胞的激活和能力,并限制溶瘤疗效.</p>
<p>限制中和抗体影响的一种策略是为抗体水平较低的个体开发病毒疗法方案。例如,多发性骨髓瘤90患者 . 另一种策略使用化学治疗剂(例如环磷酰胺(CPA))的免疫抑制副作用来通过联合治疗91增加肿瘤分解 . CPA是一种前药,在肝脏中被激活至有效的DNA烷基化剂. 除了作为某些癌症的化学治疗外,CPA还具有免疫抑制作用,因此已与多种病毒一起使用,以下调大脑中的免疫细胞并促进肿瘤中的肿瘤扩散92 . 最近的一种方法使用了免疫抑制剂雷帕霉素来增强溶瘤活性. 在器官移植期间,雷帕霉素可以结合FK结合蛋白12使MTOR途径失活,从而阻断淋巴细胞激活. 当用溶瘤病毒粘液瘤病毒应用时,雷帕霉素使该病毒能够感染并杀死通常对病毒活性难治的癌细胞,并增加了溶瘤效力 <em>体内</em> 在免疫能力动物中93,94 . 重要的是要注意,如果完整和延长,免疫抑制可以使注射的癌细胞的某种扩散95 . 因此,使用重编程的病毒具有许多不同级别的靶向和复制控制,可降低一定的完全和延长免疫抑制的风险,但并非全部.</p>
<h3>生物和化学盾牌</h3>
<p>逃避中和抗体的一种方法是更改​​衣壳,因此切换病毒的血清型. 例如,用AD2血清型向量施用的小鼠会产生对AD2的有效中和抗体,该抗体在随后的AD2管理后大大降低了转基因表达96 . 但是,如果将AD2矢量用于第一轮转导,然后将AD5载体用于第二轮,则转导很少,因为AD2特异性抗体不会公开中和AD5血清型96 . 同样,在狒狒中,血清型在AD2和AD5矢量之间切换允许在存在针对第一个载体97的中和抗体的情况下重复给药 . 最近的努力已从不常见的人类血清型或其他物种招募广告,以逃避现有和载体诱导的抗体和T细胞反应98,99 . 这种&ldquo;狼服装中的绵羊&rdquo;方法将逃避人类的先前存在的抗体,但是每个新向量都会产生自己的中和抗体,因此需要使用其他血清型进行以后注射.</p>
<p>类似地,已切换了包裹病毒的血清型. 为了开发基于实时衰减的VSV的有效艾滋病疫苗,使用表达来自不同VSV血清型的糖蛋白100的向量来提高辅助疫苗100 . MV是一种没有血清型的单型病毒,但已证明MV和相关的虫比犬的包膜糖蛋白可以交换以产生避免预先存在的免疫101的嵌合病毒(j. Lampe,G. Ungerechts和r.C., 未发表的观察).</p>
<p>另一种方法是用聚合物(例如聚乙烯乙二醇(PEG))或多聚合物进行化学屏蔽病毒<em>n</em>-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(PHPMA). 这些亲水性聚合物可以化学与病毒交联,以使其免受预先存在的抗体反应的影响,并减少新的抗体和T细胞反应102-107(Box 1). 尽管聚合物涂料可以显着降低病毒感染,但至少对于AD,这主要是 <em>体外</em> 并非总是复制的效果 <em>体内</em> 104 . 实际上,在某些情况下,屏蔽可以通过减少病毒摄取到正常组织108来增强肿瘤感染 . 聚合物与二十面体capsids的化学交联是一项公认的技术,但是易于处理的不同的包围病毒将是如何用于聚合物涂层的方法.</p>
<p>屏蔽病毒的另一个前景是使用 <em>离体</em> 被感染的细胞作为溶瘤病毒的载体. 原始的递送范式基于直接注入病毒的血液,尚未有效地面对问题,例如病毒自然趋势传播到肝脏,脾脏和肺. 已经证明了各种细胞类型的成功,包括间充质细胞,T细胞和单核细胞109,110 . 最近的工作集中在多发性骨髓瘤治疗中的骨髓瘤细胞作为癌VSV的携带者,这是一种传播的恶性肿瘤,通过定义的恶性血浆细胞的运输为标志. 骨髓瘤细胞能够在原位小鼠模型110中将复制能力的VSV传递到超杀死辐射后的恶性肿瘤部位。 . 细胞载体有可能通过将病毒免疫系统屏蔽并主动将病毒运输到恶性肿瘤的部位来提高溶瘤病毒疗法的效率.</p>
<h2>当前的临床试验:组合方案</h2>
<p>癌症治疗的基本范式是,没有一种药物或治疗能够治愈癌症. 因此,大多数用于癌症的治疗方案是基于药物,放射和手术的组合,以最大化患者生存. 由于溶瘤病毒已经显示出对癌症疗法的希望,但到目前为止提供了不完全的癌症治疗方法,该领域已朝着将这些病毒与传统疗法结合起来。.</p>
<p>一个很好的例子是,与5-氟尿嘧啶和顺铂111结合使用时,Onyx-015的头部和颈部癌的功效提高了。 . 与化学疗法结合使用时,H101对头颈癌显示出相似的影响(在Ref中进行了综述. 18). 媒体报道了H101和化学疗法的其他有希望的结果,但是等待同行评审. Freytag组112倡导的另一种方法是溶瘤AD与放射线和化学疗法的组合. 在这种情况下,将两种前列化酶的溶瘤广告递送到前列腺和其他类型的癌症以及局部放射疗法以及有希望的结果112 . 随后的工作通过将病毒与ADP 113武装武器武装为组合疗法增加了更多层 .</p>
<p>还为其他病毒系统开发了组合方案. 一个有趣的观点是对溶瘤载体的重新编程,以利用当前癌症治疗方案的各种成分. 例如,CD20抗体通常用于CD20阳性NHL的治疗,并与氟达拉滨磷酸盐和CPA一起构成FCR方案,该方案是针对选定NHL的前线处理. 作为CD20抗体的替代方法,生成了CD20靶向的MV. 该载体还武装着前药转化酶嘌呤核苷酸磷酸化酶,该磷酸化酶将氟达拉滨磷酸盐转化为高度扩散的物质,该物质能够有效地杀死旁观者细胞. 显示了CD20靶向和转化酶的MV与氟达拉滨协同作用,并在披风细胞淋巴瘤异种移植物模型114中进行全身接种后有效 . 下一个逻辑步骤是将矢量交付与CPA管理同步,以打开更广泛的治疗机会窗口. 因此,基于溶瘤病毒与经过验证的疗法的组合的研究可以促进这些载体整合到当前的癌症方案中.</p>
<h2>未来:安全与功效</h2>
<p>五个步骤促进病毒重新编程为有效的癌症治疗剂. 方框2解释了这些步骤如何支持将有希望的治疗剂转化为临床实践. 为了满足癌症患者的需求,疗效和安全性. 必须在仔细考虑的情况下进行工程更有效,免疫宣传病毒,以保护患者,而且保护他或她的联系.</p>
<h3>方框2</h3>
<h4>将病毒重编程为癌症治疗剂的五个步骤</h4>
<h4>知道病毒</h4>
<p>表征感兴趣的病毒的向流决定因素,如果可能在氨基酸水平. 详细了解病毒和细胞蛋白之间尽可能多的相关相互作用是成功重新编程的最重要的先决条件.</p>
<h4>知道癌症</h4>
<p>病毒学家应意识到最有前途的癌症,可用于溶瘤载体. 首选的癌症包括来自亲本病毒有效传播的细胞类型的恶性肿瘤.</p>
<h4>快速移动到临床前模型</h4>
<p>病毒有效地杀死了栽培细胞,但是小鼠肿瘤的减少是更好的功效测试. 继续专注于最终目标,与记者或跟踪器基因合作,并定义安全与功效的客观参数.</p>
<h4>结合重编程原则</h4>
<p>单独定位的不同层,然后将它们组合起来. 表征如何将靶向溶瘤病毒与免疫系统屏蔽. 用临床用途的化学治疗疗法协同作用的前药转化酶对其进行武装,并记录了不同治疗方案的功效.</p>
<h4>最后,只有人类的功效和安全性</h4>
<p>具有人类功效的实验性相关性将是很棒的,但是如果没有良好的动物模型,我们总是在猜测. 及时将有希望的治疗方法从长凳上翻译成床边.</p>
<p>必须仔细考虑哪些基因应该被设计成传染剂. 将免疫抑制或免疫扭曲基因引入具有复制能力的病毒需要最重的权衡. 将白介素-4基因插入菌群病毒中的插入提供了一个警示的例子,说明了什么可能出现的问题115:病毒抑制了免疫系统杀死感染细胞的能力,并阻止了记忆免疫反应的产生,从而增强了毒力。. 损害患者或传播给其他人的病毒工程的后果是明显且不可接受的.</p>
<p>维护溶瘤病毒复制的替代方法包括瞬态免疫抑制,如果出现问题,可以撤回,或者可以具体且可以暂时阻止病毒特异性免疫反应的药物疗法,例如靶向特定细胞或免疫细胞或免疫抗体或免疫抗体蛋白质. 使用复制缺陷的病毒表达有效的转基因以补充复制能力,但毒性较低的溶瘤病毒也可能是安全有效的116 . 研究的另一个重要领域是通过生命周期的生命周期的开发,可以被前药终止114 .</p>
<p>总而言之,溶瘤病毒具有强大的自我扩增癌症治疗剂的巨大希望. 病毒疗法很有吸引力,因为没有化学疗法和放射疗法的交叉抗性. AD H101是第一个被批准为癌症药物的重编程病毒。它已针对中国的数百例头颈癌患者,结合化学疗法,生存统计和临床效益数据可能支持该病毒的全球用法. 在接下来的几年中,应使用越来越复杂的靶向组合的溶瘤病毒可用于临床试验. 癌症患者的未来越来越明亮.</p>
<h2>致谢</h2>
<p>r.C. 已得到美国国立卫生研究院(Grant CA90636)和癌症基因疗法联盟的支持. m.A.b. 已得到国防部(Grant W81XWH-05-1-0269)和Susan G的支持. 科门基金会(Grant BCTR0504036).</p>
<h2>词汇表</h2>
<table ><tbody><tr><td >胶质母细胞瘤</td><td>原发性脑肿瘤的最常见和激进类型. 治疗可能涉及化学疗法,放疗和手术</td></tr><tr><td >基质金属蛋白酶</td><td>一种降解细胞外基质并在组织重塑和肿瘤转移中具有重要作用的蛋白水解酶</td></tr><tr><td >纤维蛋白</td><td>在腺病毒中,一种从病毒粒子发射的三聚体触角样蛋白,并通过汽车,CD46以及其他受体介导不同的血清型的初始细胞结合事件</td></tr><tr><td >Penton基地</td><td>纤维三聚体的五聚体蛋白碱基. 对于某些腺病毒,该蛋白质介导了与细胞整合素进行结合和细胞进入的相互作用</td></tr><tr><td >非霍奇金的淋巴瘤</td><td>由淋巴细胞引起的一组癌症,有不同的课程,治疗和预后</td></tr><tr><td >骨髓瘤</td><td>浆细胞的一种癌(骨髓中的免疫系统细胞产生抗体),通常称为多发性骨髓瘤</td></tr></tbody></table>
<h2>脚注</h2>
<p><strong>数据库</strong></p>
<p>CDV | HIV-1 | HSV1 | MV | NDV</p>
<p><strong>更多信息</strong></p>
<p><strong>病毒学和基因治疗PH.d. 计划主页:</strong> http:// www.梅奥.EDU/MGS/VGT.html</p>
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<h2>病毒已重新编程以攻击癌症</h2>
<p>虽然病毒以造成疾病和痛苦而闻名,但科学家最近设计了一种将它们用作对癌症作斗争的力量的方法.</p>
<p><img src=”https://i0.wp.com/cdn-prod.medicalnewstoday.com/content/images/articles/321/321933/rotavirus-reconstruction-credit-graham-beards.jpg?w=1155&h=1606″ alt=”轮状病毒重建信用格雷厄姆胡须” /></p>
<p>病毒很小,快速复制的感染剂,只能在其他生物体的细胞中生存.</p>
<p>它们可以在地球上的每个生态系统中找到,并且可以感染所有生命形式.</p>
<p>能够导致数千种疾病 – 从普通感冒到克里米亚 – 隆戈出血热 – 病毒与致命一样成功.</p>
<p>利用其出色的成功特征,来自英国的卡迪夫大学的科学家目前正在调查针对癌症病毒的方法.</p>
<p>研究人员成功地&ldquo;训练&rdquo;了病毒,以识别卵巢癌并杀死它而不会损害任何健康的组织.</p>
<p>这项新研究以近年来类似研究为基础. 共同领导作者博士. 艾伦·帕克(Alan Parker)注:</p>
<p><strong>&ldquo;重编程的病毒已经用于基因治疗程序,以治疗各种疾病,表明可以从威胁生命中培训到潜在的救生剂。.透明</strong></p>
<p>但是,过去,不可能使病毒具有足够的选择性. 缺乏选择性意味着它们也会侵入健康的细胞并造成伤害.</p>
<p>在他们的新论文中,该论文现已发表在《期刊》上 <em>临床癌症研究</em>, 研究人员概述了一种避免此问题的新方法.</p>
<p>作为博士. 帕克解释说:&ldquo;我们已经采用了一种常见的,经过充分研究的病毒,并完全重新设计了它,以便它不再附着在非癌细胞上,而是寻找一种称为alpha-v-beta-6(αvβ6)的特定标记蛋白(αvβ6)整联蛋白是某些癌细胞独有的,使其可以侵入它们.透明</p>
<p>一旦病毒进入细胞,它就会劫持蜂窝机械以制作数千本. 然后,细胞破裂和新病毒是免费感染相邻细胞的. 在再过病毒中,也会发生同样的情况,但只有癌细胞被侵入和破裂.</p>
<p>该病毒如此快速复制的能力使其成为强大的病原体,但是一旦重新利用它们,它们的快速乘以就成为一种治疗益处.</p>
<p>作为额外的奖励,该病毒会触发免疫反应,并帮助免疫系统识别,靶向和破坏癌细胞.</p>
<blockquote> <p>&ldquo;在这种情况下,我们将重编程的病毒引入了卵巢癌,并成功地识别并破坏了卵巢癌. 这是一个令人兴奋的进步,为患有各种癌症的患者提供了真正的潜力.透明</p><p>博士. 艾伦·帕克</p></blockquote>
<p>将来,研究人员希望进一步调整其病毒武器. 他们想训练病毒以识别卵巢,乳腺,胰腺,肺和口服癌的蛋白质成分.</p>
<p>而且,在越来越远的地方,科学家希望使病毒更强大. 他们认为,通过修补其DNA,他们可能能够对其进行编程,以生产和释放抗体或其他抗癌化合物,同时将其放置在细胞内.</p>
<p>这些初步研究是在卵巢癌的小鼠模型上进行的,但是在接下来的5年内,他们希望重编程的病毒将达到临床试验阶段.</p>
<ul>
<li>卵巢癌</li>
<li>癌症 /肿瘤学</li>
<li>传染病 /细菌 /病毒</li>
</ul>
<h2>如何训练病毒</h2>
<p> <img src=”https://cardiff.imgix.net/__data/assets/image/0008/1188854/Adenovirus.jpg?w=873&h=491&fit=crop&q=60&auto=format” alt=”腺病毒” width=”” /></p>
<p>由于加的夫大学领导的研究.</p>
<p>研究人员团队已成功地&ldquo;训练&rdquo;了呼吸道病毒,以识别卵巢癌并在不感染其他细胞的情况下完全破坏它.</p>
<p>重编程的病毒也可用于治疗其他癌症,例如乳腺癌,胰腺,肺和口腔.</p>
<p>来自加的夫大学医学院的艾伦·帕克(Alan Parker)博士说:&ldquo;重编程病毒已经在基因治疗程序中用于治疗各种疾病,证明它们可以从威胁生命中的培训到潜在的救生代理商进行培训.</p>
<p>&ldquo;在癌症治疗中,到目前为止,重新编程的病毒还无法选择性地识别癌细胞并会感染健康细胞,从而导致不良的副作用.</p>
<p>&ldquo;我们已经采用了一种常见的,经过充分研究的病毒,并完全重新设计了它,以便它不再附着在非癌细胞上,而是寻找一种称为αVβ6整合素的特定标记蛋白,该蛋白在某些癌细胞中是独有的,允许它入侵他们.</p>
<p>一旦该病毒进入癌细胞,它就会使用该细胞的机械复制,在破裂细胞之前生产数千份自身的副本,从而在此过程中破坏了细胞. 然后,新释放的病毒拷贝可以结合并感染相邻的癌细胞并重复相同的周期,最终完全消除肿瘤质量. 该病毒还激活人体的自然免疫系统,帮助其识别和破坏恶性细胞.</p>
<p>重编程病毒来自一组称为腺病毒的呼吸道病毒. 使用这些病毒的优点是它们相对易于操纵,并且已经安全地用于癌症治疗.</p>
<p>用于重新编程病毒以识别卵巢,乳腺癌,胰腺,肺和口服癌症常见的蛋白质的技术也可以用于操纵它,以便它可以识别其他群体共有的蛋白质.</p>
<p>对病毒DNA的额外细化也可以使病毒在感染癌细胞的过程中产生抗癌药物,例如抗体. 这有效地将癌症变成了一种工厂生产的药物,该药物会造成自己的破坏.</p>
<p><img src=”https://cardiff.imgix.net/__data/assets/image/0003/1188813/Alan-Parker.jpg?w=575&ar=16:9″ alt=”艾伦·帕克” /></p>
<p>该研究是在实验室,使用卵巢癌的小鼠进行的,尚未达到临床试验. 下一步是与其他癌症一起测试该技术,以期在五年内开始临床试验.</p>
<p>英国癌症研究的凯瑟琳·皮克沃思(Catherine Pickworth)博士说:&ldquo;令人鼓舞的是,这种病毒已被修改以识别癌细胞上的标记,具有在实验室中感染和杀死卵巢癌细胞的能力. 病毒是大自然的纳米技术,并利用其劫持细胞的能力是对癌症研究兴趣日益兴趣的领域. 下一步将是更多的研究,以查看这是否可能是在人们中使用的安全有效策略.透明</p>
<p>该团队包括加的夫大学的研究人员;美国罗切斯特的梅奥诊所;格拉斯哥大学;西南威尔士癌症研究所;和维林德尔癌症中心.</p>
<p>该研究由英国癌症研究,Tenovus Cancer Care和Cancer Research Wales资助.</p>
<p>该论文&ldquo; AD5NULL-A20 – 一种对型卵巢癌疗法的αVβ6整合素选择性腺病毒的αVβ6整合蛋白选择性腺病毒&rdquo;发表在临床癌症研究中.</p>
<h2>代谢重编程的标志及其在病毒发病机理中的作用</h2>
<p><img src=”https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1683628735″ /></p>
<p>1和</p>
<p><img src=”https://pub.mdpi-res.com/img/design/orcid.png?0465bc3812adeb52?1683628735″ /></p>
<p>1,2,3,4,* </p>
<p>FELS癌症研究所神经退行性疾病实验室的分子研究</p>
<p>宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院神经病学系,美国19140年,美国</p>
<p>宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院癌症和细胞生物学系19140年,美国</p>
<p>宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院神经科学系,美国19140年,美国</p>
作者应与之交往.
<em>病毒</em> <b>2022</b>, <em>14</em>(3),602; https:// doi.org/10.3390/V14030602
<p>收到:2022年2月16日 /修订:2022年3月9日 /接受:2022年3月10日 /出版:2022年3月14日</p>
(本文属于该主题传染病) <br />
<h2>抽象的</h2>
<p>代谢重编程是癌症的标志,事实证明对病毒感染至关重要. 代谢重编程为大型生物合成的能量和生物量提供了能量和生物量. 基于对有助于代谢重编程的细胞变化的研究,可以鉴定出七个主要标志:(1)(1)增加糖酵解和乳酸的增加,(2)增加谷氨酰胺溶解,(3)(3)磷酸五磷酸五磷酸途径增加,(4)线粒体变化(((4)) 5)增加脂质代谢增加,(6)氨基酸代谢的变化以及(7)其他生物合成和生物能途径的变化. 病毒取决于代谢重编程以增加生物量以燃料病毒基因组复制和新病毒体的产生. 病毒利用代谢重编程的非代谢作用,创建抗凋亡环境并逃避免疫系统. 其他非代谢效应可能会对细胞功能产生负面影响. 了解病毒发病机理中代谢重编程作用可能为抗病毒药提供更好的治疗靶标.</p>
<h2>1. 介绍</h2>
<p>代谢重编程是癌症研究的关键领域,被列为癌症的标志[1]. 博士. 奥托·沃堡(Otto Warburg)在研究肿瘤细胞的性质时首先描述了代谢重编程. 他观察到葡萄糖的代谢增加,称为糖酵解和随后的高浓度乳酸[2]. 博士. Warburg指出,即使在氧气存在的情况下,糖酵解的这种增加也发生了. 通常,当氧气是在低氧环境中上调糖酵解的唯一可用度假胜地时,细胞利用线粒体氧化磷酸化(OXPHOS). 因此,癌细胞充当低氧细胞的发现令人惊讶. 这种现象的术语是沃伯格的效应,也被定义为葡萄糖摄取的增加和乳酸产生的增加,即使在存在氧气的情况下也是如此[3]. Warburg效应的重要作用是为快速增殖的癌细胞提供足够的&ldquo;构件&rdquo;来燃料细胞分裂. 这些构件也称为生物质(核苷酸,氨基酸和脂质),对于创建新细胞至关重要[4]. 生物量大量生成,部分是通过Warburg效应产生的. 自从其表征以来,Warburg效应仍然是一种更广泛现象的一部分,称为代谢重编程[5].</p>
<p>除了癌细胞外,病毒还依靠生物量来燃料病毒复制和新病毒体的产生。因此,它们取决于代谢重编程[6,7,8]. 大多数有关代谢重编程的研究来自癌症模型和癌症样品. 像癌症一样,代谢重编程有助于病毒感染. 在这里,我们总结了当前的文献,该文献定义了代谢重编程的标志及其参与病毒复制.</p>
<h2>2. 代谢重编程的标志</h2>
<p>代谢重编程是癌症和病毒感染不可或缺的一部分,不仅是为快速复制和生存的大规模生物合成提供材料,而且还为这些过程提供能量[9,10]. 我们对细胞代谢的变化进行了分类,这些变化有助于六个主要标志的代谢重编程:(1)增加糖酵解和乳酸的增加,(2)(2)磷酸戊糖磷酸途径(PPP)增加,(3)增加谷氨酰胺分解,(3)(4)线粒体变化,(5)(5)(5)(5) )增加脂质代谢,(6)氨基酸代谢的变化以及(7)其他生物合成和生物能途径的变化(图1). 这些标志在病毒发病机理中起着至关重要的作用. 因此,在了解病毒如何利用它们之前,有必要描述这些标志的参与.</p>
<h2>3. 糖酵解</h2>
<p>糖酵解,葡萄糖摄取和乳酸产生的增加是DR识别的代谢重编程的第一个标志. 沃堡(Warburg)于1924年;因此,它被称为Warburg效应[3,11]. 在正常细胞中,葡萄糖通过称为糖酵解的调节酶促反应转化为丙酮酸. 然后将丙酮酸转化为乙酰辅酶A(乙酰辅酶A),该辅酶A(乙酰辅酶A)燃料燃料三羧酸循环(TCA循环),也称为KREBS循环[12,13]. 通过TCA循环,细胞会产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD) +氢(H)(NADH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD) + 2氢(H2)(FADH2)(FADH2). 这些产物通过氧化磷酸化(OXPHOS)用于线粒体呼吸链中,以三磷酸腺苷(ATP)形式产生36个细胞能的分子[14]. 然而,在代谢重编程过程中,细胞在没有丙酮酸产生的情况下可以使用糖酵解来产生乳酸,即使在氧气的情况下也是如此(图2A). 在氧气存在下糖酵解的这种现象称为有氧糖酵解[15,16]. 由于糖酵解仅产生两个ATP分子,因此细胞必须通过上调进行糖酵解的葡萄糖量来补偿ATP的减少[17,18]. 因此,细胞首先需要增加葡萄糖的摄取. 许多细胞通过激活葡萄糖转运蛋白来实现这一目标[19,20]. 此外,代谢重编程细胞表现出糖酵解酶的增加,以促进进一步的糖酵解[4,21]. 具有代谢重编程的细胞利用HIF-1α和C-MYC转录因子,糖酵解的主要诱导剂来上调葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶(图2A)[15] [15].</p>
<p>增加葡萄糖摄取和减少丙酮酸,可用于进入TCA周期,激活糖酵解途径. 在正常细胞中,糖酵解的最终产物是乙酰辅酶A,从丙酮酸转化,然后可以将乙酰辅酶A转化为柠檬酸盐,并继续穿过TCA循环以产生36个ATP分子. 但是,在代谢重编程中,糖酵解的主要最终产物是乳酸,它不进入TCA周期[22]. 产生乙酰辅酶A之间从丙酮酸到乳酸之间的切换有助于乳酸脱氢酶A(LDHA)的上调,并且该转换是有益的,因为它有助于再生NADH,以继续糖酵解的增加(图2A)[23,24] [23,24] [23,24].</p>
<p>糖酵解的增加导致许多生物合成前体的积累. 许多糖酵解代谢产物被用作所需细胞产物的生物合成中的基础. 这些代谢物之一,葡萄糖-6-磷酸(G6P),在PPP中消耗,生成核苷酸合成的前体[25]. 另一个有益的糖酵解代谢物是二羟基丙酮(DHAP),用于脂质合成. 其他代谢产物在氨基酸的产生和大分子合成中很重要[26,27,28]. 这些代谢物在细胞维持的其他方面的重要性使得增加糖酵解成为代谢重编程的相当大一步,并且是与代谢重编程相关的疾病的治疗靶标的.</p>
<h2>4. 戊糖磷酸盐途径</h2>
<p>戊糖磷酸盐途径(PPP)是由两个臂组成的代谢途径. 氧化臂会产生NADPH,并将G6P转化为5-磷酸核糖,以通过核酸合成产生核苷酸[29]. PPP的另一个轴是产生G6P的6-磷酸果实(F6P)和3-磷酸甘油醛(G3P)的非氧化轴[30]. 这些产品可以参与糖酵解和其他代谢途径(图2B). 第一个分支对于向细胞提供核糖 – 5-磷酸盐至关重要,因为对核苷酸的需求增加. 因此,生成的NADPH用于谷胱甘肽的产生,可保护细胞免受氧化应激和凋亡的影响[3​​1]. 细胞还使用了NADPH,用于脂质和其他大分子的生物合成,NADPH的增加有助于总体代谢重编程[32].</p>
<p>与代谢重编程相关的PPP的增加是PPP中酶表达增加的结果[33,34]. 代谢重编程过程中必需升高的酶之一是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD),PPP的第一种酶,它有助于将G6P转换为5-磷酸核糖(图2B)[29] [29] [29]. G6PD的酶活性受肿瘤抑制蛋白的调节,在正常细胞中,p53与G6PD相关,并防止其形成异二聚体并变得酶促活性[35]. 在p53活性下调的细胞中,例如癌细胞,G6PD不再受负调节,并有助于代谢重编程(图2B). 在转录上,可以通过HIF-1α蛋白诱导G6PD [36,37]. HIF-1α的活性增加了代谢重编程的细胞[38]. 总体而言,PPP的增加是代谢重编程的标志,并了解它如何促进这种现象可能有助于找到与代谢重编程相关的疾病的更好的治疗靶标.</p>
<h2>5. 谷氨酰胺溶解</h2>
<p>谷氨酰胺溶解是一个过程,其中多种酶通过α-酮戊二酸酯将谷氨酰胺转化为TCA循环代谢产物[39]. 谷氨酰胺被认为是体内发现的最丰富的氨基酸,是蛋白质,核苷酸和脂质合成所必需的[40]. 在代谢重编程的细胞中,由于丙酮酸转移到进入TCA循环的转移,谷氨酰胺可用于补充从TCA循环中的重要代谢物来合成生物质[41]. 将谷氨酰胺作为TCA循环的谷氨酸底物的使用是通过线粒体Oxphos的NADH,FADH2和电子的持续生产,这些nADH,FADH2和电子用于ATP [42,43].</p>
<p>为了触发谷氨酰胺溶解,细胞依靠C-MYC的作用来上调谷氨酰胺溶解所需的谷氨酰胺转运蛋白和酶(图3A)[44,45]. C-MYC蛋白增加了谷氨酰胺转运蛋白丙氨酸 – 丝氨酸 – 半胱氨酸转运蛋白2(ASCT2)和SN2的表达,从而导致谷氨酰胺的细胞摄取增加(图3A)[46] [46]. C-MYC还通过抑制miR-23a/b来增加谷氨酰胺溶解,从而对GLS1(谷氨酰胺溶解所需的酶)进行负调节[47]. miR-23a/b的抑制允许GLS1的表达,从而诱导从谷氨酰胺转化的谷氨酸的量,可以补充TCA循环(图3A). 因此,谷氨酰胺分解用于评估细胞的代谢状态. 代谢重编程细胞中对谷氨酰胺的依赖性在与代谢重编程有关的疾病的疗法中可以利用.</p>
<h2>6. 线粒体变化和TCA周期重新布线</h2>
<p>线粒体是许多代谢途径的必需组成部分,即TCA循环和电子链. 它们对于维持细胞稳态的许多方面至关重要[48,49]. 在代谢重编程过程中,线粒体从主要用于能量生产的情况下,通过线粒体电子传输链,转变为在生成TCA循环代谢物中发挥作用,用于生物发生和氧化还原平衡[50]. 这种现象最初是在Warburg效应中提出的,主要是由线粒体功能障碍引起的,但此后被发现在TCA周期中更像是&ldquo;重新布线&rdquo; [51].</p>
<p>线粒体内代谢途径的重新布线涉及许多代谢物,例如柠檬酸盐,这是TCA循环中第一个中间体[52]. 在代谢重编程中,柠檬酸盐从线粒体到细胞质的出口增加(图3B). 一旦离开线粒体,柠檬酸盐不再有助于TCA周期。因此,发生了&ldquo;重新布线&rdquo;. 这种出口是通过线粒体柠檬酸盐载体(CIC)实现的,该载体将柠檬酸盐交换为苹果酸盐. 出口后,柠檬酸盐用于脂肪酸的生物合成[53,54]. 除脂肪酸的生物合成外,柠檬酸含量还会产生乙酰辅酶A和草乙酸,可以将其进一步转化为苹果酸,并通过CIC转移回线粒体[55,56].</p>
<p>这种重新布线影响的另一个TCA循环中间体是天冬氨酸,在其中改变了细胞质的产生和出口(图3B)[57]. 天冬氨酸移至细胞质,以通过线粒体天冬氨酸/谷氨酸载体(AGC1和AGC2)换取谷氨酸和质子[55]. 然后,新近传入的谷氨酸可以作为α-酮戊二酸作为无植物底物进入TCA周期,以在没有丙酮酸的情况下继续为TCA加油,这是代谢重编程的特征(图3B). 天冬氨酸的出口对于蛋白质,嘌呤和嘧啶的生物合成至关重要,并且是肿瘤细胞中这些生物合成的速率限制事件[58]. 天冬氨酸的运输是较大的苹果酸/天冬氨酸航天飞机(MAS)的一部分,对于再生胞质NAD+用于糖酵解至关重要[59].</p>
<p>琥珀酸酯是另一个TCA循环中间体,充当信号信使链接TCA周期的重新布线和代谢重编程[60]. 琥珀酸酯通过电压依赖性阴离子通道将二羧酸载体从内部线粒体传输到细胞质(图3B)[61,62]. 然后,胞质琥珀酸酯可以与氧依赖性羟基羟化酶(PHD)酶相互作用并抑制负责靶向HIF-1α降解的酶[63]. 因此,由于琥珀酸酯被转移到TCA周期中,因此有助于HIF-1α的增加,因此代谢重编程.</p>
<p>在TCA周期重新布线中看到的其中一些变化是由于转运蛋白的基因表达改变或构成TCA循环的酶[50]. 在代谢重编程的情况下,细胞代谢的一种调节剂是核因子Kappa B(NF-κB)[64,65]. NF-κB上调了葡萄糖转运蛋白SLC2A3的表达,并增强了三种TCA循环酶的表达,即刺刺酶2,异氯酸酯脱氢酶3a(IDH3A)和琥珀酰辅酶A)和琥珀酰辅酶A)和琥珀酰-COA结合酶(Sucla2). 通过这种调节,NF-κB上调糖酵解,并有助于重新布线TCA循环和代谢重编程(图3B).</p>
<p>与NF-κB一起,HIF-1α在将线粒体从能量生产者切换为生物合成的TCA中间体中起作用. HIF-1α通过对糖酵解重要的基因上调作为代谢重编程的主要调节剂[68,69]. HIF-1α随着糖酵解的基因上调,还增加了乳酸脱氢酶A(LDHA)的表达,该乳酸脱氢酶A(LDHA)通过磷酸化抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)[70,71]. PDH的抑制作用驱动丙酮酸转化为乳酸并远离乙酰辅酶A,从而减少了进入TCA循环的乙酰基-COA的量(图3B)[72,73] [72,73]. 通过这些方式,HIF-1α通过调节与线粒体变化相关的基因表达和TCA循环重新布线来有助于代谢重编程。.</p>
<h2>7. 脂质代谢</h2>
<p>脂质代谢的增加是另一个标志,因为脂质是癌症和病毒创建新的细胞器,细胞和病毒的必不可少的基础[74,75]. 脂质合成是一个多酶过程,涉及许多步骤,通常从乙酰辅酶A开始,以脂肪酸结束[76,77]. 在代谢重编程的细胞中,大多数用于脂质合成的乙酰-COA来自TCA循环产生的柠檬酸盐,并且已从线粒体中输出. 在细胞质中,可以将柠檬酸盐转化回乙酰辅酶A并进行脂质合成(图3C)[78].</p>
<p>胆固醇是另一种在代谢重编程过程中增加的脂质[79]. 胆固醇合成途径,甲谷酸盐,是脂质合成的另一个分支,始于乙酰辅酶A,结束于乳脂醇转化为胆固醇(图3C)[80,81] [80,81]. 胆固醇合成是膜的关键成分,可以控制膜的流动性和脂质筏的形成[82]. 胆固醇激活RAS-RAF信号通路,该途径通常被病毒和癌症用于操纵细胞转录[83,84].</p>
<p>固醇调节元素结合蛋白(SREBPS)是一个转录因子家族,控制许多参与脂肪酸和胆固醇合成的酶[78]. 这种调节脂质合成涉及两种不同的SREBP。第一个是SRBP1调节脂肪酸的合成,而第二个SRBP2调节胆固醇的合成[85,86]. SREBP由AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号传导控制,在代谢重编程中,ROS的积累增加可以激活AMPK,从而增加了SREBPS的转录,从而增加了脂质和胆固醇的合成(图3C)[87,888C)[87,888 c)这是给出的.</p>
<h2>8. 氨基酸代谢</h2>
<p>为了使代谢重编程的细胞以高速率产生生物量,需要合成氨基酸,用作碳源,用作氮源,或用作电子转运蛋白[89]. 细胞还可以使用分支链氨基酸(BCAA),亮氨酸,异亮氨酸和瓣膜来为TCA循环加油[90]. 在BCAA中,用代谢重编程将亮氨酸升高并转化为乙酰辅酶A,然后喂入TCA循环(图3D)[91,92]. 除BCAA外,苏氨酸还可以通过苏氨酸脱氢酶(TDH)分解代谢,产生甘氨酸和乙酰-COA,然后也可以进入TCA循环(图3D)[93,94].</p>
<p>除了用作产生乙酰辅酶A用于TCA循环中的替代方法外,氨基酸还可以用作生物质的材料,并且是合成蛋白质,脂质和核酸的材料[89]. 谷氨酰胺用于许多非必需氨基酸(NEAA)的合成. 例如,在天冬酰胺的合成中,谷氨酰胺提供用于在天冬氨酸转化为天冬酰胺的氮中使用的氮(图3D)[95]. 谷氨酰胺还通过谷氨酰胺酶(GLS)转化为谷氨酸,然后可以进一步转化为其他氨基酸,例如丙氨酸,天冬氨酸和磷酸盐[39,96].</p>
<p>精氨酸是另一种用作其他NEAA的前体的氨基酸. 精氨酸的增加可促进脯氨酸的合成,也可以用作代谢重编程细胞中谷氨酸的另一个来源[97]. 在核苷酸的生物合成中很重要的另一种氨基酸代谢途径是丝氨酸通过丝氨酸羟基甲基转移酶(SHMT)转化为甘氨酸的转化,该链氨基羟基转移酶(SHMT)提供了一个单碳甲基的池,该基团可用于DE NOVO核苷酸生物合成(图3D)[图3D)[图3D)[ 98].</p>
<p>除NEAA合成外,氨基酸代谢还为碳原子提供脂质生物合成,并有助于乙酰-COA供应[99]. 氨基酸代谢还贡献了核酸合成的氮和碳,是嘌呤合成所必需的[100,101]. 必需的氨基酸色氨酸可用于NAD DE NOVO合成,以补充NAD水平,以继续为代谢氧化还原反应的增加增长(图3D)[102,103]. 总的来说,氨基酸代谢对于通过许多不同的途径从替代能量到提供蛋白质,脂质和核苷酸的材料不等的代谢重编程至关重要。.</p>
<h2>9. 其他生物合成和生物能途径</h2>
<p>脂肪酸氧化(FAO)途径是另一种在代谢重编程过程中促进的途径,并通过在线粒体或细胞质型纤维质型中氧化为细胞通过脂肪酸(FA)提供ATP [104,105]. 粮农是将脂肪酸氧化成乙酰辅酶A的地方,并产生NADH和FADH2. 然后,将乙酰辅酶A导入到TCA周期中,以产生更多的NADH和FADH2. 之后,NADH和FADH2用于为ATP生产燃料[106]. 代谢重编程的细胞使用粮农组织产生的乙酰辅酶A为TCA循环供电,产生其他TCA循环中间体,例如柠檬酸盐,琥珀酸酯和天冬氨酸[107,108,109,110].</p>
<p>通过FAO燃料的TCA周期增加柠檬酸盐会变成α-酮戊二酸或丙酮酸,两种反应都会产生NADPH [111]. NADPH对于维持氧化还原稳态和细胞存活以及促进酶维持大规模生物合成至关重要[112]. 脂质合成中使用的NADPH与粮农组织产生的NADPH之间的平衡对于代谢重编程至关重要,并且受AMPK控制[113,114].</p>
<p>乙酰辅酶A的使用和生产在许多生物合成途径和合成产品的翻译后修饰中很重要[115,116]. 由于这种重要性,另一种途径代谢重编程的细胞可以利用乙酰辅酶A补充乙酰辅酶A,这是通过线粒体 – 局部 – 钙化乙酰基-COA合成酶1(ACSS1)转化乙酸乙酸酯[117] [117]. 乙酸乙酸酯的产生对于连续燃料生物合成的代谢重编程至关重要[118].</p>
<h2>10. 代谢重编程和病毒</h2>
<p>尽管大多数代谢研究是在癌症领域进行的,但病毒还利用这些途径来产生维持大量病毒体的材料和环境[9]. 病毒感染中代谢重编程的结果为病毒提供了游离核苷酸,用于病毒基因组复制,用于病毒体组装的氨基酸和膜形成的脂质,以包膜病毒体[119]. 也就是说,病毒感染已被证明会改变代谢重编程的标志性途径.</p>
<h2>11. 病毒和糖酵解</h2>
<p>糖酵解和乳酸产生的增加是与病毒感染相关的典型代谢变化[120]. 糖酵解增加还与葡萄糖消耗和乳酸产生的增加有关. 使用原代人包皮细胞(HFF)细胞和非肿瘤性乳房上皮细胞感染了人类巨细胞病毒(HCMV)或腺病毒[121,122,122,123,124],证实了这一点。. 在腺病毒感染的非肿瘤乳腺上皮细胞中证明了线粒体oxphos中使用的氧消耗的降低[124]. 在感染丙型肝炎病毒(HCV)的人肝癌(HUH7)细胞中描述了类似的变化[125].</p>
<p>此外,HCV还增加了这些细胞中糖酵解酶的表达[126]. 糖酵解,乳酸产生和葡萄糖摄取的增加也已在感染后8至12小时的H1N1感染细胞和HIV感染的CD4+ T细胞之间显示[127,128,129]. 糖酵解的增加已直接与登革热病毒的主动复制有关,该病毒在感染后至少48小时继续表现[130].</p>
<p>使用感染肠病毒A71(EV-A71)的原代神经祖细胞,靶向代谢组学分析导致​​糖酵解代谢物增加. 这些结果表明EV-A71导致代谢开关激活糖酵解. 它还表明,增加的代谢产物与参与代谢重编程的其他过程有关,例如磷酸五肽途径增加,糖异生增加和谷氨酸代谢增加[131].</p>
<p>潜在病毒感染也会增加糖酵解,如使用潜伏Kaposi的肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)感染的内皮细胞[132]. KSHV感染还通过激活葡萄糖转运蛋白3(GLUT3)和糖酵解酶Hexokinase 2(HK2)来促进葡萄糖摄取。. HK2是一种糖酵解速率限制酶[133]. 此外,KSHV感染编码了潜在表达区域中存在的多个microRNA. 这些病毒miRNA靶向两个糖酵解调节基因EGLN2和HSPA9. 对这两个基因的抑制诱导HIF-1α和葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)表达,从而导致在KSHV miRNA过度表达的内皮细胞中糖酵解和乳酸产生的增加[134].</p>
<p>同样,爱泼斯坦 – 巴尔病毒(EBV)通过诱导病毒蛋白潜在膜蛋白1(LMP-1)增加了HK2的表达,从而导致糖酵解的增加[135,136]. 在感染潜在EBV的细胞中也观察到了糖酵解的增加. 潜在的EBV和KSHV使用病毒miRNA或蛋白质诱导糖酵解,这表明代谢重编程在病毒潜伏期期间可能是活跃的[119].</p>
<h2>12. 病毒和戊糖磷酸盐途径</h2>
<p>如前所述,病毒促进宿主细胞的变化有助于代谢重编程. 这些变化有助于产生核酸和脂质. 病毒基因组复制所需的大量生成的核苷酸是由五肽磷酸途径的非氧化分支的增加提供的[137,138]. 蛋白质组学研究表明,在SARS-COV-2感染的人CACO-2细胞中,非氧化PPP分支的两个调节剂的表达增加了[139]. 感染了流感病毒的细胞显示了两种PPP,G6PD和6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD)的酶上调,导致NADPH和核苷酸产生的转化增加[140] [140].</p>
<p>还显示出参与PPP的几种酶在人腺癌上皮细胞中增加(A549). 已建立的细胞系使用Adv-5病毒蛋白E1A. E1A蛋白诱导6-磷酸葡萄糖核酸氨基乳糖酸酯酶(6PGL)和TALDO1酶的表达,它们都参与PPP的非氧化分支[141]. 在潜在的HCV感染细胞中,限制速率的PPP酶G6PD上调,NADPH的产生也是如此[142]. 除了产生NADPH外,这些细胞中PPP的嘌呤合成也有所增加. 在HIV潜伏期中,观察到G6PD和NADPH转化率的增加以及将糖酵解代谢产物从丙酮酸产生中远离PPP的途径[143]. 因此,许多病毒利用PPP的非氧化分支产生复制所需的核苷酸.</p>
<h2>13. 病毒和谷氨酰胺溶解</h2>
<p>病毒感染还增加了谷氨酰胺溶解,这是代谢重编程的标志. 为了支持这一观察,HCMV感染增强了葡萄糖和谷氨酰胺的摄取[122]. 此外,在感染HCMV并用13 C标记的葡萄糖标记的细胞中,观察到柠檬酸盐,苹果酸和α-酮戊二酸表达的增加. 这些结果表明谷氨酰胺溶解和随后的TCA循环的静态性上调[123]. HCMV感染还增加了GLS和谷氨酸脱氢酶(GDH)酶的表达,均参与谷氨酰胺溶解途径. 这些结果表明,HCMV增加了谷氨酰胺溶解以补充TCA周期并维持TCA周期中间体以及线粒体中的ATP产生[144]. 此外,谷氨酰胺进口商ASCT2的上调以及谷氨酰胺分解调节剂C-MYC的活性增加诱导感染HCMV的细胞中谷氨酰胺的表达水平[132].</p>
<p>在另一项研究中,与HSV-1感染细胞结合使用了13个标记的葡萄糖,检测到TCA循环产生的草乙酸的增加和发现增加的谷氨酰胺蒸星蛋白[145]. HSV-1感染的细胞还显示出在GLS的药理学抑制剂存在下摄取和消耗谷氨酰胺的摄取和消耗量以及降低的病毒输出[146]. 谷氨酰胺消耗的增加以及与GLS抑制剂相关的病毒复制的降低表明,HSV-1使用代谢重编程,特别是谷氨酰胺溶解来产生病毒体.</p>
<p>腺病毒感染导致有氧糖酵解和谷氨酰胺溶解的代谢转换. 在感染周期的早期发生腺病毒5型腺病毒(ADV-5)细胞中谷氨酰胺消耗的诱导[124]. 像HSV1一样,Adv-5感染会增加谷氨酰胺转运蛋白ASCT2和LAT1,从而增加谷氨酰胺的摄取[146]. 通过还原性羧化途径使感染ADV-5感染感染的细胞中谷氨酰胺消耗的增加,从而使谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸酯,并进一步转化为柠檬酸盐以产生乙酰-COA [146].</p>
<p>其他病毒还诱导谷氨酰胺溶解。例如,鼻病毒增加了谷氨酰胺溶解的依赖[147]. 在无谷氨酰胺培养基中生长的鼻病毒RV-B114感染的HeLa细胞显示病毒复制降低,表明谷氨酰胺溶解在病毒复制中的重要性. Huh7.5被HCV感染的细胞显示出对谷氨酰胺的依赖,并且在不含谷氨酰胺的培养基中生长感染细胞时,会阻碍病毒复制[148]. 此外,HCV感染的HuH7.5个细胞显示谷氨酸转运和谷氨酸溶解相关的氨基酸合成综合症[148]. 同样,也已证明HIV-1感染的CD4+ T细胞取决于增加谷氨酰胺分解向α-酮戊二酸酯的转化以供PPP [149]. 我们得出的结论是,许多病毒依赖代谢重编程,特别是谷氨酰胺溶解的复制和病毒体的产生.</p>
<h2>14. 病毒和线粒体变化以及TCA周期重新布线</h2>
<p>重新布线TCA周期和线粒体功能的变化是感染细胞中代谢重编程的一部分,用于响应ROS来燃料脂肪酸合成或过度调节细胞乙酰化[150]. 从线粒体中增加柠檬酸盐外排对TCA周期很重要. 在HCMV感染的细胞中,柠檬酸酸酯的催化作用通过激活柠檬酸盐从线粒体转运到细胞质的机械[151]有所增加[151]. 在感染HCMV或HSV-1的成纤维细胞和上皮细胞中观察到柠檬酸盐和苹果酸水平的升高. 使用用13 c-葡萄糖,HCMV和HSV-1标记的成纤维细胞和上皮细胞触发大量标记的碳以掺入柠檬酸盐中[145]. 但是,柠檬酸盐中标记的碳数量在两种感染之间有所不同,这表明使用了不同的上调柠檬酸盐的途径. 在HCV感染的HuH7细胞中,ATP柠檬酸裂解酶的表达增加,ATP柠檬酸裂解酸酯(一种将柠檬酸盐转化为乙酰-COA的酶,与柠檬酸盐转化到乙酰基-COA的更多相关,并从TCA循环中增加了柠檬酸盐的产生,从而将转化为乙酰辅酶A [ 152,153].</p>
<p>在对神经认知障碍患者(NCI)的脑脊液(CSF)的代谢组研究中,柠檬酸盐和琥珀酸酯的水平高于没有HIV的人的CSF [154]. 有趣的是,在HIV患者中,血浆柠檬酸盐和琥珀酸酯的增加与观察到的NCI程度相关,暗示了这些代谢产物的重要性,并且在NCI中更广泛地进行了代谢重编程[155]. 与未感染的患者的CSF相比,在购物车中的艾滋病毒患者的CSF中,苹果酸和琥珀酸酯仍然有所增加,这表明传统抗病毒药可能不足以恢复发生的TCA重新布线[156].</p>
<p>天冬氨酸是另一种TCA循环代谢产物,在代谢重编程过程中通常会改变. 在HCMV中,天冬酰胺合成酶(ASNS)的增加,将天冬氨酸转化为天冬氨酸的酶,已经发现ASN的敲除抑制了HCMV的复制[157,158]. 在使用HSV-1感染的成纤维细胞的13个C标记的研究中,与未感染的细胞相比,天冬氨酸中标记的碳含量的掺入增加,表明天冬氨酸合成的增加[145] [145]. 如您所见,许多病毒重新连接了TCA周期,并使用整体代谢重编程进行病毒复制.</p>
<p>病毒还会导致代谢,线粒体形状和大小的变化[159]. HIV-1 VPR改变了线粒体cristae,导致线粒体肿胀和不规则形状[160]. 在感染SARS-COV-2的细胞中观察到了类似的作用[161]. 在感染肠病毒71(EV71)的神经细胞(SF268)中,除了cristae损失外,线粒体内膜也不连续[162].</p>
<p>病毒感染期间破坏的另一种线粒体功能是ROS的产生. 病毒感染通过线粒体放血引起细胞ROS的增加[163]. 病毒使线粒体跨膜电位(MMP)去极化,这有助于ROS的积累. HBV通过与VDAC相互作用的HBX蛋白去极化线粒体膜[164]. HCV感染也导致MMP去极化;但是,HCV通过抑制ETC复合物I实现了这一点,从而抑制电子转移并增加ROS [165]. HIV-1通过线粒体损伤和通过VPR蛋白功能障碍增加ROS [166,167]. 肠病毒A71(EV-A71)蛋白还通过电子传输链和CRISTAE结构的损失增加了ROS,导致电子转移减少[162].</p>
<p>因此,我们得出的结论是,病毒由于其重编代谢的能力而改变了线粒体功能. 这些变化重新连接了TCA周期,这有助于病毒复制,并导致细胞功能障碍.</p>
<h2>15. 病毒和脂质代谢</h2>
<p>脂质合成对于病毒复制至关重要,因为病毒使用脂质膜进入宿主细胞膜. 脂质也参与病毒蛋白成熟和病毒包膜的产生[9]. 在HCMV感染的原代HFF细胞中,在裂解复制过程中,脂质合成是由进入脂肪酸合成途径的糖溶解中的碳水化合物诱导的[123]. 随着脂肪酸合成途径中代谢产物的增加,HCMV还诱导了该途径中许多酶的表达,例如ACC1和SREBPS [151,168,169,170]. HCMV引起碳水化合物 – 响应结合元件蛋白(CHREBP)的诱导. 然后,CHREBP的表达诱导了许多负责脂肪酸合成途径反应的蛋白的表达,这表明该病毒可以被病毒用于脂质代谢[171].</p>
<p>在感染EBV的人类上皮细胞中,酶脂肪酸合酶(FASN)诱导. FASN负责通过病毒蛋白BRLF1直接诱导将乙酰辅酶A转化为长链脂肪酸[172,173]. 此外,EBV潜在膜蛋白1(LMP1)增加了脂肪酸的合成并诱导FASN,从而导致EBV阴性Burkitt的淋巴瘤(BL)细胞中脂肪酸和脂质液滴增加[174]. Varicella-Zoster(VZV)的复制取决于脂质合成. 但是,添加FASN抑制剂会改变这种复制并减慢脂肪酸的合成,这表明脂质代谢在VZV感染中的重要性[175].</p>
<p>RNA病毒使用脂质合成来改变宿主的细胞质环境,使其更有利于病毒复制[176,177]. HCV感染在很大程度上依赖于脂质合成,因为脂质在HCV病毒生命周期的各个方面都起作用,从细胞进入到脂质筏上的复制到脂质液滴的病毒组装[178,179]. HCV感染还增加了FASN的表达并诱导SREBP,从而导致脂肪酸和脂质合成增加[180,181]. 登革热病毒还需要脂肪酸合成才能复制[182,183]. 该观察结果证实,通过化学干预或siRNA敲低,FASN对于登革热病毒复制和抑制FASN至关重要,导致病毒产生降低.</p>
<p>已经发现KSHV感染可诱导脂肪酸合成,其中潜在感染的内皮细胞上调长链脂肪酸,并且脂质滴染色显着增加[132]. 如果FASN或乙酰辅酶A羧化酶(另一种负责脂肪酸合成的酶)在潜在感染的细胞中抑制. 添加FASN或乙酰-COA羧化酶抑制剂可通过细胞凋亡诱导细胞死亡,表明脂肪酸合成对于脂质产生和作为病毒感染中的抗凋亡信号是必需的.</p>
<p>在HIV感染的RH9细胞中,脂肪酸合成途径中的许多酶以及负责低密度脂蛋白,细胞脂质代谢和脂质转运的蛋白质升高[184]. 同样,HIV感染的293T细胞显示FASN表达增加. 与非抑制感染相比,添加FASN抑制剂可将HIV病毒体的产生减少90%,表明脂肪酸合成在HIV感染中的重要性[185].</p>
<h2>16. 病毒和氨基酸</h2>
<p>氨基酸合成是代谢重编程的另一部分,对于病毒感染和病毒复制至关重要[186]. 需要大量氨基酸来燃料蛋白质合成并响应对病毒蛋白产生的高需求[187,188]. 在HCMV感染的MRC5细胞中,已经表明,氨基酸以比未感染的MRC5细胞高得多的速率从细胞培养基中吸收[189]. 除了增加氨基酸的摄取外,MRC5细胞的HCMV感染还导致氨基酸和丙氨酸的合成和分泌增加[189]. 感染KSHV感染的端粒酶免疫性微血管内皮(时间)细胞在包括精氨酸和脯氨酸在内的许多NEAA中也有所增加,以及增加的氨基酸代谢途径,包括脯氨酸,精氨酸,丙氨酸,丙氨酸和天冬氨酸[190] [190].</p>
<p>在EV71感染的Vero细胞中,苏氨酸,天冬氨酸,丙氨酸和甘氨酸的水平降低,而谷氨酸,色氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸和亮氨酸则增加. 有趣的是,EV17复制取决于谷氨酸分解代谢途径[191].</p>
<p>在感染疫苗病毒(VACV)的原发性HFF中,将天冬氨酸转化为天冬氨酸是病毒复制的限速步骤,并限制了病毒蛋白产生的合成[192]. 研究还表明,在HSV感染的成纤维细胞中,精氨酸核酸合成酶1(AS1)的表达降低(一种将天冬氨酸转化为精氨酸的酶). 但是,AS1过表达降低了HSV感染的成纤维细胞中的病毒复制[193]. 天冬氨酸转化为精氨酸的转化率降低,可以增加天冬氨酸浓度,以增强核苷酸的合成[194].</p>
<p>感染HIV的患者已显示氨基酸分解产物的增加,主要是色氨酸分解,以及血液中氨基酸苯丙氨酸的增加[195]. 此外,HIV感染导致色氨酸耗竭,从而对正常T细胞功能产生不利影响[196,197]. 已经表明,HIV感染导致更多的氨基酸从感染患者的血液中吸收到燃料蛋白质合成中,苏氨酸和蛋氨酸被鉴定为蛋白质合成速率限制氨基酸[198,199].</p>
<h2>17. 病毒以及其他生物合成和生物能途径</h2>
<p>病毒感染也会影响代谢重编程涉及的其他途径。例如,HCV感染增加了线粒体脂肪酸氧化酶十二烷酰基辅酶A-delta异构酶(DCI),从而导致粮农组织增加[200]. 在登革热的HuH7细胞中,通过增加β氧化增加了粮农组织的增加,增加了对脂肪酸作为能源的依赖[201]. 在SARS-COV-2感染中,基因组测定法发现,粮农组织和β-氧化途径中的许多酶被放松受管制,从而导致脂肪酸合成和细胞能量产生的变化[202] [202]. 在HIV感染的患者中,粮农组织放松导致脂肪酸增加,导致脂肪肝疾病[203].</p>
<p>谷氨酰胺的α-酮谷氨酸酸盐产生也已被确定为许多病毒感染的关键转化率. 例如,感染HCMV的细胞显示GDH活性的增加,导致α-酮戊二酸的产生增加[144,177]. 同样,人呼吸道合胞病毒(HRSV)感染的细胞在α-酮戊二酸酯中显示出激增,以及α-酮戊二酸转化的前体[204]. 对从感染SARS-COV-2的患者分离的样品进行的代谢分析显示出α-酮戊二酸酯的积累,这表明α-酮戊二酸酯有助于补充NAD水平以促进糖酵解途径[205]. 在一系列艾滋病毒患者中,观察到α-酮戊二酸和其他代谢产物的增加. 这些增加与这些患者中的代谢综合征相关[206].</p>
<p>在代谢重编程的细胞中,增加的α-酮戊二酸的产生还与通过α-酮戊二酸转化为NADPH产生的相对应,通过α-酮戊二酸酯通过酶Alpha-Ketogoglutarate脱氢酶(α-KGDH)[α-KGDH)[207,208] [207,208]来增加。. 然后,NADPH的增加可用于许多生物合成途径,以及通过NADPH氧化酶(NOX)酶产生ROS [209,210]. 在H1N1感染的人粘膜表皮样肺癌细胞(NCI-H292)中,观察到NOX家族酶的增加,主要是NOX2和NOX4. NOX酶的这种升高导致ROS产生积累[211]. HCV感染的HUH7.5个细胞还显示NOX4的表达增加,并且通过NOX酶促反应的ROS增加[212]. 在SARS-COV-2感染的患者中,NOX2的激增与氧化应激的兴起有关,并且可以预测与SARS-COV-2感染相关的冠心病[213]. 用HIV-1 GP120表达质粒转染星形胶质细胞会增加NOX2和NOX4表达水平以及ROS累积[214]. HIV感染还增加了NOX1,NOX2和NOX4表达水平,都有助于增加ROS的产生[215]. 因此,代谢重编程还促进ROS产生和细胞氧化应激.</p>
<p>病毒感染还改变了叶酸介导的一碳代谢途径. 单碳代谢途径对于核苷酸和脂肪酸合成至关重要[216]. 除生物合成外,使用叶酸循环代谢物S-腺苷(SAM),单碳代谢通过DNA和组蛋白甲基化修饰了表观遗传途径. SAM是甲基转移酶的甲基粉化底物,可甲基甲基化DNA和组蛋白[217]. 这种现象取决于丝氨酸 – 甘氨酸一碳途径(SGOC). 实际上,在感染流感A的小鼠中,与叶酸周期和甘氨酸生物合成相关的几个基因被上调[218]. 通过靶向二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制叶酸周期可降低流感A,流感B和RSV的复制[219]. 病毒复制的还原是与单碳代谢相关的核苷酸产生减少的结果[220]. 此外,感染SARS-COV-2的细胞在蛋氨酸循环中显示出增加的代谢物. 因此,SARS-COV-2是另一种依赖于一种碳代谢来促进病毒RNA和蛋白质的合成的病毒[221].</p>
<p>叶酸循环有助于整体细胞代谢重编程[222]. 叶酸一碳途径有助于其他代谢重编程途径的一种方法是通过将NADP回收为NADPH,用于五戊糖磷酸途径[223]. 最后,叶酸周期还通过丝氨酸的调节影响其他代谢途径,这有助于甘氨酸从丝氨酸转化[224]. 丝氨酸是通过调节丙酮酸激酶酶活性的糖酵解的关键调节剂[225].</p>
<h2>18. 代谢重编程的非代谢作用</h2>
<p>代谢重编程对细胞具有许多非代谢作用. 这些可能包括炎症增加,抗凋亡,免疫逃避以及晚期糖基化终产物(年龄)的产生和积累[226]. 其中一些作用对于肿瘤的病毒复制和促进至关重要,而另一些是代谢重编程发生的变化的副产品,并有助于改变细胞环境(图4)[227] [227].</p>
<p>通过代谢重编程产生的炎症可能是由于促炎性细胞因子的乳酸输出增加而通过增加的糖酵解和ROS增加而产生的(图4)[228,229,229,231,231,232,233]. 代谢重编程产生的炎症可以有助于推动分子变化,以促进更代谢重编程并促进血管生成,从而为细胞提供更多的营养,以维持大量的生物合成[234,235]. 代谢重编程产生的炎症还可以募集对炎症反应的巨噬细胞,但也为细胞提供了细胞因子,例如TNF-α和白细胞白蛋白酶,这有助于促进代谢重编程和生长并抑制细胞毒性T细胞[236,237,238] [236,237,238].</p>
<p>代谢重编程还主要通过诱导糖酵解(图4)[10]来充当抗凋亡信号。. 在代谢重编程过程中,细胞通过HIF-1α逃避凋亡. HIF-1α蛋白诱导糖酵解酶,导致凋亡信号的降低[239,240]. HIF-1α蛋白还通过其直接相互作用和抑制凋亡蛋白BH3相互作用域死亡激动剂(BID)(241,242]来降低凋亡途径[241,242]. 像HIF-1α一样,AKT蛋白还调节代谢细胞中的糖酵解. AKT蛋白通过抑制p53上调的凋亡调节剂(PUMA)和糖原合酶激酶3(GSK-3)抑制凋亡[243]. 糖酵解的其他几个分子也参与凋亡抗性. 其中包括Bcl2相关的细胞死亡激动剂(不良)的磷酸化,通过葡萄糖修饰细胞色素C的磷酸化以及NADPH在ROS诱导的凋亡中的作用增加[243,244,245].</p>
<p>代谢重编程的另一个结果是细胞逃避与免疫反应相关的细胞死亡的能力(图4). 一种方法逃避免疫系统是增加代谢重编程的乳酸产生,这可能会干扰T细胞代谢并降低T细胞反应[246,247]. 乳酸还会损害树突状细胞并抑制单核细胞迁移,进一步帮助逃避免疫系统[248,249,250,251]. 除了对细胞外空间的酸化外,代谢物还可以通过抑制T细胞在免疫系统中发挥作用[252]. 代谢重编码代谢产物有多种方式影响T细胞。一种方法是通过分化的变化,通过kynurenine的作用,kynurenine是色氨酸分解代谢的产物[253]. T细胞也可能受到色氨酸分解代谢途径,Indoleamine-2,3-二氧酶(IDO)的酶的影响,该酶抑制T细胞增殖并诱导T细胞凋亡[254,255].</p>
<p>代谢重编程也可能导致年龄形成(图4). 年龄形成可以通过两种不同的途径进行,两者都会导致高反应性dicarbonyls. 导致双骨的一条途径是Amadori产品的形成和降解. 该反应的第一步是形成了席夫碱基和重排以形成amadori产品[256]. 这些Amadori产物和Schiff碱基可以在存在金属离子的存在下进一步氧化分解,而金属离子会产生反应性中间体,二氨基苯丙基,例如乙二醛(GO)和甲基乙二醇(MG)(图5)[257] [257].</p>
<p>虽然通过Amadori产品的生产可能需要数小时到几天,但通过糖酵解中间体的自发降解可以更快地形成双骨[258] [258]. 在此过程中,糖酵解中间体DHAP和G3P经历非酶促降解并形成DiCarbonyl mg(图5)[259]. 反应性双骨,Mg,GO和3-脱氧葡萄酮(3-DG)可以通过非酶上与赖氨酸和精氨酸残基上的自由氨基反应形成年龄[257,260,261,261,262].</p>
<p>年龄分为具有独特特征的三组:(1)荧光交联的年龄,(2)非荧光交联的年龄,以及(3)非连接年龄(图5)[260]. 交联的年龄会导致两种蛋白质通过年龄与蛋白质上赖氨酸或精氨酸残基的结合联系[240,263,264]. 非交联的年龄是与赖氨酸或精氨酸残基结合并产生蛋白质加合物的年龄. 交联的年龄已被证明会影响蛋白质的结构和功能,并导致酶活性降低,蛋白质聚集,生物物理特性改变以及蛋白质 – 蛋白质相互作用的变化[265,266,267,268]. 已经显示出非交联的年龄会改变受体配体,块受体,阻滞蛋白裂解位点,导致蛋白质折叠折叠并抑制蛋白质降解[240,264,264,269,270,271]].</p>
<p>由于葡萄糖的吸收增加,因此对糖尿病的年龄参与得到了充分记录[259]. 在糖尿病患者中,年龄的增加与炎症,心血管衰竭,肾功能下降和糖尿病性肾病有关[272,273,274,275,276]. 年龄也已显示在许多不同的癌症中发挥作用[277]. 年龄与晚期糖基化最终产物(RAGE)的结合促进了血管生成和炎症,从而导致癌症的增殖,迁移和侵袭增加[278]. 在病毒感染中,已经表明,与愤怒的年龄结合是炎症和促炎性细胞因子产生的主要原因[279,280].</p>
<p>除糖尿病和癌症外,还有其他证据表明,年龄在阿尔茨海默氏症和其他神经发生疾病中起作用[281,282]. 我们证明,HIV蛋白GP120通过增加糖酵解和ROS增加了年龄的产生. 这将年龄浓度的增加与神经退行性变化和HIV相关的神经认知疾病(Hand)[283]联系起来[283]. 与年龄相关的炎症增加通过阿尔茨海默氏症患者海马的愤怒起作用,并促进了疾病的发病机理[284,285]. 年龄还可能加速阿尔茨海默氏症患者的β-淀粉样蛋白骨料形成[286,287]. 因此,年龄与一系列蛋白质结合的能力有助于许多疾病的发展,并暗示了代谢重编程在疾病发病机理中.</p>
<h2>19. 结论</h2>
<p>代谢重编程的标志表示在影响细胞代谢的疾病中失控的细胞过程. 这些疾病包括劫持细胞的能源的癌症和病毒,并重新连接以产生生物量,以产生增殖和病毒体生产所需的生物量. 但是,随着进行更多的研究,可以识别出更多代谢重编程标志.</p>
<p>此处概述的许多代谢重编程的标志代表了细胞可以将代谢物送回TCA循环的方法. 由于糖酵解仍在继续促进,但丙酮酸转化为乙酰辅酶A,因此使用TCA循环减慢了TCA周期. 但是,TCA周期对于生产生物量的代谢产物至关重要. 因此,病毒可以在沿途的任何步骤中靶向任何数量的酶或班车,以确保细胞仅生产更多的病毒体. 随着时间的流逝,随着病毒继续受益于代谢重编程的非代谢作用,它们发展为产生有利于复制和免疫逃避的环境. 理解代谢重编程背后的机制,以及这种现象如何使病毒和癌症受益于研究人员,将帮助研究人员开发靶向更好的药物和疗法.</p>
<h2>作者贡献</h2>
<p>C.n.s.A. 和s.p.A. 写并格式化了论文. s.p.A. 设计数字,而.s. 和b.e.s. 编辑了论文. 所有作者都阅读并同意了手稿的已发表版本.</p>
<h2>资金</h2>
<p>该研究由美国国家卫生研究院老化研究所(NIH-NIA#AG054411)和先前的NIH赠款(NS076402和MH093331)资助。.e.s.</p>
<h2>机构审查委员会声明</h2>
不适用.
<h2>知情同意陈述</h2>
不适用.
<h2>数据可用性声明</h2>
不适用.
<h2>利益冲突</h2>
作者宣称没有利益冲突.
<h2>参考</h2>
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<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g001.png” alt=”病毒14 00602 G001 550″ /></p>
<p><b>图1.</b> 代谢重编程的标志. The illustration represents the seven hallmarks of metabolic reprogramming: 1—increased glycolysis, 2—increased glutaminolysis, 3—increased pentose phosphate pathway, 4—mitochondrial changes and TCA rewiring, 5—increased lipid metabolism, 6—changes in amino acid metabolism, and 7-其他生物合成和生物能途径的变化.</p>
<p><b>图1.</b> 代谢重编程的标志. The illustration represents the seven hallmarks of metabolic reprogramming: 1—increased glycolysis, 2—increased glutaminolysis, 3—increased pentose phosphate pathway, 4—mitochondrial changes and TCA rewiring, 5—increased lipid metabolism, 6—changes in amino acid metabolism, and 7-其他生物合成和生物能途径的变化.</p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g001.png” alt=”病毒14 00602 G001″ /></p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g002.png” alt=”病毒14 00602 G002 550″ /></p>
<p><b>图2.</b> 代谢重编程中的糖酵解和戊糖磷酸途径. ((<b>A</b>)上调代谢重编程中的糖酵解,包括转录调节和葡萄糖转运蛋白的表达增加以及增加糖酵解的后果. ((<b>b</b>)代谢重编程过程中导致五磷酸途径(PPP)上调的机制包括临界酶的分支和转录调控.</p>
<p><b>图2.</b> 代谢重编程中的糖酵解和戊糖磷酸途径. ((<b>A</b>)上调代谢重编程中的糖酵解,包括转录调节和葡萄糖转运蛋白的表达增加以及增加糖酵解的后果. ((<b>b</b>)代谢重编程过程中导致五磷酸途径(PPP)上调的机制包括临界酶的分支和转录调控.</p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g002.png” alt=”病毒14 00602 G002″ /></p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g003.png” alt=”病毒14 00602 G003 550″ /></p>
<p><b>图3.</b> 谷氨酰胺溶解,线粒体变化,脂质代谢和代谢重编程中的氨基酸代谢. ((<b>A</b>)通过转录调控和miR-23的状态上调谷氨酰胺溶解. 该动画片还显示出谷氨酰胺转运蛋白和酶的表达增加. ((<b>b</b>)代谢重编程过程中TCA循环线粒体重新布线的示意图包括在线粒体外运输关键的TCA代谢物以及关键酶和转运蛋白的转录调节. ((<b>C</b>)增加脂质代谢,ROS和柠檬酸盐从用于脂质合成的线粒体中的运输作为代谢重编程的一部分. ((<b>d</b>)代谢重编码中的氨基酸代谢调节包括某些氨基酸的增加,这些氨基酸是其他氨基酸的前体.</p>
<p><b>图3.</b> 谷氨酰胺溶解,线粒体变化,脂质代谢和代谢重编程中的氨基酸代谢. ((<b>A</b>)通过转录调控和miR-23的状态上调谷氨酰胺溶解. 该动画片还显示出谷氨酰胺转运蛋白和酶的表达增加. ((<b>b</b>)代谢重编程过程中TCA循环线粒体重新布线的示意图包括在线粒体外运输关键的TCA代谢物以及关键酶和转运蛋白的转录调节. ((<b>C</b>)增加脂质代谢,ROS和柠檬酸盐从用于脂质合成的线粒体中的运输作为代谢重编程的一部分. ((<b>d</b>)代谢重编码中的氨基酸代谢调节包括某些氨基酸的增加,这些氨基酸是其他氨基酸的前体.</p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g003.png” alt=”病毒14 00602 G003″ /></p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g004.png” alt=”病毒14 00602 G004 550″ /></p>
<p><b>图4.</b> 代谢重编程的非代谢作用. 该动画片显示了代谢重编程的七个标志如何导致非代谢作用:炎症,抗凋亡,免疫逃避和高级糖基化终产物的产生.</p>
<p><b>图4.</b> 代谢重编程的非代谢作用. 该动画片显示了代谢重编程的七个标志如何导致非代谢作用:炎症,抗凋亡,免疫逃避和高级糖基化终产物的产生.</p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g004.png” alt=”病毒14 00602 G004″ /></p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g005.png” alt=”病毒14 00602 G005 550″ /></p>
<p><b>图5.</b> 高级糖基终终产品的形成. 该图显示了两种途径:Maillard反应和糖酵解中间体的自发降解,这些糖酵解中间体导致形成三种类型的高级糖基终端产物.</p>
<p><b>图5.</b> 高级糖基终终产品的形成. 该图显示了两种途径:Maillard反应和糖酵解中间体的自发降解,这些糖酵解中间体导致形成三种类型的高级糖基终端产物.</p>
<p><img src=”https://www.mdpi.com/viruses/viruses-14-00602/article_deploy/html/images/viruses-14-00602-g005.png” alt=”病毒14 00602 G005″ /></p>
<p><b>出版商的注释:</b> 在已发表的地图和机构隶属关系中,MDPI保持中性.</p>
<h2>分享和引用</h2>
<b>MDPI和ACS风格</b>
<p>艾伦,c.n.s.; Arjona,s.p.;桑特雷,米.;萨瓦亚,b.e. 代谢重编程的标志及其在病毒发病机理中的作用. <em>病毒</em> <b>2022</b>, <em>14</em>, 602. https:// doi.org/10.3390/V14030602</p>
<b>AMA风格</b> <br />
<p>Allen CNS,Arjona SP,Santerre M,Sawaya BE. 代谢重编程的标志及其在病毒发病机理中的作用. <em>病毒</em>. 2022; 14(3):602. https:// doi.org/10.3390/V14030602</p>
<p><b>芝加哥/图拉比风格</b> <br /></p>
<p>艾伦,查尔斯·N. s., 斯特林p. Arjona,Maryline Santerre和Bassel E. 索亚亚. 2022. &ldquo;代谢重编程的标志及其在病毒发病机理中的作用&rdquo; <em>病毒</em> 14,不. 3:602. https:// doi.org/10.3390/V14030602</p>
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<p>请注意,从2016年第一期开始,该期刊使用文章号而不是页码. 在此处查看更多详细信息.</p>

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